SPC / Lurasidone/Pharmazac

1.          ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

 

Lurasidone/Pharmazac 18,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Lurasidone/Pharmazac 37 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Lurasidone/Pharmazac 74 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

 

 

2.          ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

 

Lurasidone/Pharmazac 18,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λουρασιδόνη υδροχλωρική ισοδύναμη με 18,6 mg λουρασιδόνης.

 

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση

Κάθε δισκίο περιέχει 0,42 mg νατρίου.

 

Lurasidone/Pharmazac 37 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λουρασιδόνη υδροχλωρική ισοδύναμη με 37,2 mg λουρασιδόνης.

 

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση

Κάθε δισκίο περιέχει 0,84 mg νατρίου.

 

Lurasidone/Pharmazac 74 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λουρασιδόνη υδροχλωρική ισοδύναμη με 74,5 mg λουρασιδόνης.

 

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση

Κάθε δισκίο περιέχει 1,68 mg νατρίου.

 

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

 

 

3.          ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

 

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

 

Lurasidone/Pharmazac 18,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Λευκά, στρογγυλά, κυρτά δισκία, με διάμετρο 6 mm ± 0,2 mm που φέρουν ανάγλυφο ένα μείον “-“.

 

Lurasidone/Pharmazac 37 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Λευκά, στρογγυλά, κυρτά δισκία, με διάμετρο 8 mm ± 0,2 mm.

 

Lurasidone/Pharmazac 74 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Χρώματος ανοιχτού πράσινου, επιμήκη, κυρτά δισκία, με μήκος 12,75 mm ± 0,2 mm και πλάτος 6,38 mm ± 0,2 mm.

 

 

4.          ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

 

• Θεραπευτικές ενδείξεις

 

Το Lurasidone/Pharmazac ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 13 ετών και άνω.

 

4.2       Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

 

Δοσολογία

 

Ενήλικος πληθυσμός

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 37 mg λουρασιδόνης μία φορά ημερησίως. Δεν απαιτείται τιτλοποίηση της αρχικής δόσης. Είναι αποτελεσματική σε εύρος δόσης από 37 έως 148 mg μία φορά ημερησίως. Η αύξηση της δόσης πρέπει να βασίζεται στην κρίση του ιατρού και στην παρατηρούμενη κλινική ανταπόκριση. Η μέγιστη ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 148 mg.

 

Ασθενείς σε δόσεις υψηλότερες των 111 mg μία φορά ημερησίως, οι οποίοι διακόπτουν τη θεραπεία τους για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των 3 ημερών, πρέπει να ξανατίθενται στη θεραπεία με δόση 111 mg μία φορά ημερησίως και να τιτλοποιούνται προς τα επάνω στην βέλτιστη δόση τους. Για όλες τις άλλες δόσεις, οι ασθενείς μπορούν να ξανατίθενται στη θεραπεία από την προηγούμενη δόση τους χωρίς να υπάρχει ανάγκη για τιτλοποίηση προς τα επάνω.

 

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 37 mg λουρασιδόνης μία φορά ημερησίως. Δεν απαιτείται τιτλοποίηση της αρχικής δόσης. Είναι αποτελεσματική σε εύρος δόσης από 37 έως 74 mg μία φορά ημερησίως. Η αύξηση της δόσης πρέπει να βασίζεται στην κρίση του ιατρού και στην παρατηρούμενη κλινική ανταπόκριση. Η μέγιστη ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 74 mg. Στα παιδιά, η λουρασιδόνη θα πρέπει να συνταγογραφείται από ειδικό παιδοψυχίατρο.

 

Προσαρμογή δόσης λόγω αλληλεπιδράσεων

Συνιστάται δόση έναρξης 18,5 mg και η μέγιστη δόση της λουρασιδόνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 74 mg μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό με μέτριους αναστολείς του CYP3A4. Η προσαρμογή της δόσης της λουρασιδόνης μπορεί να είναι αναγκαία σε συνδυασμό με ήπιους και μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5). Για ισχυρούς αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4, βλ. παράγραφο 4.3.

 

Αλλαγή μεταξύ αντιψυχωσικών φαρμακευτικών προϊόντων

Λόγω των διαφορετικών φαρμακοδυναμικών και φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών μεταξύ των αντιψυχωσικών φαρμακευτικών προϊόντων, είναι αναγκαία η επίβλεψη από κλινικό ιατρό όταν η μετάβαση σε άλλο αντιψυχωσικό προϊόν κρίνεται ιατρικά ενδεδειγμένη.

 

Ηλικιωμένα άτομα

Οι συστάσεις δοσολογίας για ηλικιωμένους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl ≥ 80 ml/min) είναι ίδιες με εκείνες για ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ωστόσο, επειδή οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, μπορεί να απαιτηθούν προσαρμογές της δόσης ανάλογα με την κατάσταση της νεφρικής λειτουργίας τους (βλ. «Νεφρική δυσλειτουργία» παρακάτω).

 

Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα σε ηλικιωμένα άτομα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με υψηλότερες δόσεις λουρασιδόνης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ηλικιωμένα άτομα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 148 mg λουρασιδόνης. Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν υποβάλλονται σε θεραπεία ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών με υψηλότερες δόσεις λουρασιδόνης.

 

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λουρασιδόνης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία.

Σε ασθενείς με μέτρια (Κάθαρση Κρεατινίνης (CrCl) ≥ 30 και < 50 ml/min), σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCL >15 και < 30 ml/min) και ασθενείς με Νεφρική Νόσο Τελικού Σταδίου (ESRD) (CrCl < 15 ml/min), η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 18,5 mg και η μέγιστη δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 74 mg μία φορά ημερησίως. Η λουρασιδόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ESRD, εκτός εάν τα πιθανά οφέλη υπερτερούν των πιθανών κινδύνων. Εάν χρησιμοποιείται σε ESRD, συνιστάται κλινική παρακολούθηση.

 

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λουρασιδόνης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία.

Προσαρμογή της δόσης συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια (Κατηγορίας B κατά Child-Pugh) και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορίας C κατά Child-Pugh). Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 18,5 mg. Η μέγιστη ημερήσια δόση σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 74 mg και σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 37 mg μία φορά ημερησίως.

 

Τρόπος χορήγησης

 

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Lurasidone/Pharmazac προορίζονται για από του στόματος χρήση, λαμβανόμενα μία φορά ημερησίως μαζί με γεύμα.

Εάν ληφθούν χωρίς τροφή, αναμένεται ότι η έκθεση στη λουρασιδόνη θα είναι σημαντικά χαμηλότερη συγκριτικά με τη λήψη με τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).

 

Τα δισκία Lurasidone/Pharmazac πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα, ώστε να καλύπτεται η πικρή γεύση τους. Τα δισκία Lurasidone/Pharmazac πρέπει να λαμβάνονται την ίδια ώρα κάθε μέρα για να διευκολύνεται η συμμόρφωση προς τη θεραπεία.

 

4.3       Αντενδείξεις

 

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
• Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. μποσεπρεβίρης, κλαριθρομυκίνης, κομπισιστάτης, ινδιναβίρης, ιτρακοναζόλης, κετοκοναζόλης, νεφαζοδόνης, νελφιναβίρης, ποσακοναζόλης, ριτοναβίρης, σακουϊναβίρης, τελαπρεβίρης, τελιθρομυκίνης, βορικοναζόλης) και ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 (π.χ. καρβαμαζεπίνης, φαινοβαρβιτάλης, φαινυτοΐνης, ριφαμπικίνης, βοτάνου του Αγ. Ιωάννη (Hypericum perforatum)) (βλ. παράγραφο 4.5).

 

4.4       Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

 

Κατά τη διάρκεια της αντιψυχωσικής θεραπείας, η βελτίωση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς μπορεί να διαρκέσει από μερικές ημέρες έως μερικές εβδομάδες. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου.

 

Αυτοκτονικότητα

Η εμφάνιση αυτοκτονικής συμπεριφοράς είναι εγγενής στις ψυχωσικές ασθένειες και σε ορισμένες περιπτώσεις έχει αναφερθεί νωρίς μετά την έναρξη ή την αλλαγή της αντιψυχωσικής θεραπείας. Η στενή επίβλεψη ασθενών υψηλού κινδύνου πρέπει να συνοδεύει την αντιψυχωσική θεραπεία.

 

Νόσος του Parkinson

Εάν συνταγογραφηθούν σε ασθενείς με νόσο του Parkinson, τα αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να επιδεινώσουν τα υποκείμενα συμπτώματα παρκινσονισμού. Οι ιατροί πρέπει επομένως να σταθμίζουν τους κινδύνους έναντι των οφελών όταν συνταγογραφούν τη λουρασιδόνη σε ασθενείς με νόσο του Parkinson.

 

Εξωπυραμιδικά συμπτώματα (ΕΠΣ)

Τα φαρμακευτικά προϊόντα με ιδιότητες ανταγωνιστών του υποδοχέα ντοπαμίνης έχουν συσχετιστεί με εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες, που περιλαμβάνουν ακαμψία, τρόμο, ανέκφραστο πρόσωπο που μοιάζει με μάσκα, δυστονία, ακουσία εκροή σιέλου από το στόμα, σκυφτή στάση και μη φυσιολογικό βάδισμα. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες σε ενήλικους ασθενείς με σχιζοφρένεια, υπήρξε αύξηση της εμφάνισης των ΕΠΣ ύστερα από θεραπεία με λουρασιδόνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

 

Όψιμη δυσκινησία

Τα φαρμακευτικά προϊόντα με ιδιότητες ανταγωνιστών του υποδοχέα ντοπαμίνης έχουν συσχετιστεί με την πρόκληση όψιμης δυσκινησίας που χαρακτηρίζεται από ρυθμικές ακούσιες κινήσεις, κυρίως της γλώσσας ή/και του προσώπου. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας, πρέπει να εξεταστεί η διακοπή όλων των αντιψυχωσικών, συμπεριλαμβανομένης της λουρασιδόνης.

 

Καρδιαγγειακές διαταραχές/Παράταση του QT

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η λουρασιδόνη συνταγογραφείται σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο ή οικογενειακό ιστορικό παράτασης του QT, υποκαλιαιμία, και κατά την ταυτόχρονη χρήση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που θεωρείται ότι παρατείνουν το διάστημα QT.

 

Επιληπτικές κρίσεις

Η λουρασιδόνη πρέπει να χρησιμοποιείται προσεκτικά σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή άλλων καταστάσεων που δυνητικά μειώνουν τον ουδό επιληπτικών κρίσεων.

 

Κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο (NMS)

Το Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο, που χαρακτηρίζεται από υπερθερμία, μυϊκή ακαμψία, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, αλλοιωμένο επίπεδο συνείδησης και αυξημένα επίπεδα της κρεατινικής φωσφοκινάσης στον ορό, έχει αναφερθεί ότι εκδηλώνεται με τη λουρασιδόνη. Πρόσθετα σημεία μπορεί να περιλαμβάνουν μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Σε αυτήν την περίπτωση, η λουρασιδόνη πρέπει να διακόπτεται.

 

Ηλικιωμένοι ασθενείς με άνοια

Η λουρασιδόνη δεν έχει μελετηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια.

 

Συνολική θνησιμότητα

Σε μια μετα-ανάλυση 17 ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών, οι ηλικιωμένοι ασθενείς με άνοια που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με άλλα ατυπικά αντιψυχωσικά, συμπεριλαμβανομένων της ρισπεριδόνης, της αριπιπραζόλης, της ολανζαπίνης, και της κουετιαπίνης, εμφάνισαν αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

 

Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

Περίπου 3 φορές μεγαλύτερος κίνδυνος για αγγειοεγκεφαλικές ανεπιθύμητες ενέργειες έχει παρατηρηθεί σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές με ορισμένα ατυπικά αντιψυχωσικά στον πληθυσμό ασθενών με άνοια, συμπεριλαμβανομένων της ρισπεριδόνης, της αριπιπραζόλης και της ολανζαπίνης. Ο μηχανισμός για αυτόν τον αυξημένο κίνδυνο δεν είναι γνωστός. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο αυξημένος κίνδυνος για άλλα αντιψυχωσικά ή άλλους πληθυσμούς ασθενών. Η λουρασιδόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια που έχουν παράγοντες κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

 

Φλεβική θρομβοεμβολή

Περιπτώσεις φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα. Δεδομένου ότι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιψυχωσικά εμφανίζουν συχνά επίκτητους παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ πρέπει να εντοπίζονται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λουρασιδόνη και να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα.

 

Υπερπρολακτιναιμία

Η λουρασιδόνη αυξάνει τα επίπεδα προλακτίνης λόγω του ανταγωνισμού προς τους υποδοχείς D2 της ντοπαμίνης. Θα πρέπει να δοθούν συμβουλές στους ασθενείς για σημεία και συμπτώματα αυξημένης προλακτίνης, όπως η γυναικομαστία, η γαλακτόρροια, η αμηνόρροια και η στυτική δυσλειτουργία. Θα πρέπει να δοθεί συμβουλή στον ασθενή να αναζητήσει ιατρική φροντίδα εάν εμφανίσει οποιαδήποτε σημεία και συμπτώματα.

 

Αύξηση σωματικού βάρους

Αύξηση του σωματικού βάρους έχει παρατηρηθεί με τη χρήση ατυπικών αντιψυχωσικών. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση του σωματικού βάρους.

 

Υπεργλυκαιμία

Σπάνιες περιπτώσεις ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη γλυκόζη, π.χ. αύξηση της γλυκόζης αίματος, έχουν αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές με λουρασιδόνη. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση σε διαβητικούς ασθενείς και σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη.

 

Ορθοστατική υπόταση/συγκοπή

Η λουρασιδόνη μπορεί να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση, ενδεχομένως λόγω του ανταγωνισμού προς τους α1-αδρενεργικούς υποδοχείς. Πρέπει να εξετάζεται η παρακολούθηση των ορθοστατικών ζωτικών σημείων σε ασθενείς που είναι ευάλωτοι στην υπόταση.

 

Αλληλεπίδραση με χυμό γκρέιπφρουτ

Ο χυμός γκρέιπφρουτ πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λουρασιδόνη (βλ. παράγραφο 4.5).

 

Σύνδρομο σεροτονίνης

Η ταυτόχρονη χορήγηση του Lurasidone/Pharmazac και άλλων σεροτονινεργικών παραγόντων, όπως η βουπρενορφίνη/τα οπιοειδή, οι αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (αναστολείς ΜΑΟ), οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs), οι αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRIs) ή τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, μπορεί να οδηγήσει σε σύνδρομο σεροτονίνης, μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση (βλ. παράγραφο 4.5).

Εάν απαιτείται κλινικά η ταυτόχρονη θεραπεία με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας και κατά τις αυξήσεις των δόσεων.

Τα συμπτώματα του συνδρόμου σεροτονίνης μπορεί να περιλαμβάνουν μεταβολές της νοητικής κατάστασης, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, νευρομυϊκές ανωμαλίες, ή/και γαστρεντερικά συμπτώματα. Εάν υπάρχει υποψία για σύνδρομο σεροτονίνης, θα πρέπει να εξεταστεί η μείωση της δόσης ή η διακοπή της θεραπείας, ανάλογα με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων.

 

Αυτό το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι δηλαδή ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

 

4.5       Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

 

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Δεδομένων των κύριων επιδράσεων της λουρασιδόνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η λουρασιδόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με άλλα κεντρικώς δρώντα φαρμακευτικά προϊόντα και με οινόπνευμα.

 

Συνιστάται προσοχή όταν συνταγογραφείται η λουρασιδόνη με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT, π.χ. αντιαρρυθμικά κατηγορίας ΙΑ (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη) και αντιαρρυθμικά κατηγορίας ΙΙΙ (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη), ορισμένα αντιισταμινικά, ορισμένα άλλα αντιψυχωσικά και ορισμένα ανθελονοσιακά (π.χ. μεφλοκίνη).

 

Το Lurasidone/Pharmazac θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες, όπως η βουπρενορφίνη/τα οπιοειδή, οι αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (αναστολείς ΜΑΟ), οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης

(SSRIs), οι αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRIs) ή τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, καθώς αυξάνεται ο κίνδυνος εμφάνισης του συνδρόμου σεροτονίνης, μιας δυνητικά απειλητικής για τη ζωή κατάστασης (βλ. παράγραφο 4.4).

 

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Η ταυτόχρονη χορήγηση της λουρασιδόνης με χυμό γκρέιπφρουτ δεν έχει αξιολογηθεί. Ο χυμός γκρέιπφρουτ αναστέλλει το CYP3A4 και μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της λουρασιδόνης στον ορό. Ο χυμός γκρέιπφρουτ πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λουρασιδόνη.

 

Πιθανότητα επίδρασης άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη λουρασιδόνη

Η λουρασιδόνη και ο δραστικός της μεταβολίτης ID-14283 συμβάλλουν αμφότεροι στη φαρμακοδυναμική επίδραση στους ντοπαμινεργικούς και σεροτονινεργικούς υποδοχείς. Η λουρασιδόνη και ο δραστικός της μεταβολίτης ID-14283 μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A4.

 

Αναστολείς του CYP3A4

Η λουρασιδόνη αντενδείκνυται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. μποσεπρεβίρη, κλαριθρομυκίνη, κομπισιστάτη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ποσακοναζόλη, ριτοναβίρη, σακουϊναβίρη, τελαπρεβίρη, τελιθρομυκίνη, βορικοναζόλη) (βλ. παράγραφο 4.3).

 

Η συγχορήγηση της λουρασιδόνης με τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 κετοκοναζόλη είχε ως αποτέλεσμα 9 και 6 φορές αύξηση της έκθεσης στη λουρασιδόνη και στον δραστικό της μεταβολίτη ID-14283, αντίστοιχα.

 

Η συγχορήγηση λουρασιδόνης και ποσακοναζόλης (ισχυρός αναστολέας του CYP3A4) είχε ως αποτέλεσμα κατά προσέγγιση 4-5 φορές αύξηση σε έκθεση στη λουρασιδόνη. Παρατηρήθηκε επίμονη επίδραση της ποσακοναζόλης σε έκθεση στη λουρασιδόνη μέχρι 2-3 εβδομάδες μετά τη διακοπή της συγχορήγησης με ποσακοναζόλη.

 

Η συγχορήγηση λουρασιδόνης με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν μέτρια το CYP3A4 (π.χ. διλτιαζέμη, ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη) μπορεί να αυξήσει την έκθεση στη λουρασιδόνη. Οι μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 εκτιμάται ότι έχουν ως αποτέλεσμα 2-5 φορές αύξηση της έκθεσης στα υποστρώματα του CYP3A4.

 

Η συγχορήγηση λουρασιδόνης με διλτιαζέμη (σε σκεύασμα βραδείας αποδέσμευσης), έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A4, είχε ως αποτέλεσμα 2,2 και 2,4 φορές αύξηση της έκθεσης στη λουρασιδόνη και στον ID-14283, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.2). Η χρήση σκευάσματος άμεσης αποδέσμευσης της διλτιαζέμης θα μπορούσε να έχει ως αποτέλεσμα μεγαλύτερη αύξηση της έκθεσης στη λουρασιδόνη.

 

Επαγωγείς του CYP3A4

Η λουρασιδόνη αντενδείκνυται με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, βότανο του Αγ. Ιωάννη (Hypericum perforatum)) (βλ. παράγραφο 4.3).

 

Η συγχορήγηση λουρασιδόνης με τον ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4 ριφαμπικίνη είχε ως αποτέλεσμα 6 φορές μείωση της έκθεσης στη λουρασιδόνη.

 

Η συγχορήγηση λουρασιδόνης με ήπιους (π.χ. αρμοδαφινίλη, αμπρεναβίρη, απρεπιτάντη, πρεδνιζόνη, ρουφιναμίδη) ή μέτριους (π.χ. μποσεντάνη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, μοδαφινίλη, ναφκιλλίνη) επαγωγείς του CYP3A4 αναμένεται να επιφέρει μείωση της έκθεσης στη λουρασιδόνη κάτω από 2 φορές κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης και για έως και 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή των ήπιων ή μέτριων επαγωγέων του CYP3A4.

 

Όταν η λουρασιδόνη συγχορηγείται με μέτριους ή ήπιους επαγωγείς του CYP3A4, η αποτελεσματικότητα της λουρασιδόνης χρειάζεται να παρακολουθείται προσεκτικά και μπορεί να χρειασθεί προσαρμογή της δόσης.

 

Μεταφορείς

Η λουρασιδόνη είναι υπόστρωμα της P-gp και BCRP in vitro και η in vivo σημασία αυτού είναι ασαφής. Η συγχορήγηση της λουρασιδόνης με αναστολείς P-gp και BCRP μπορεί να αυξήσει την έκθεση στη λουρασιδόνη.

 

Πιθανότητα επίδρασης της λουρασιδόνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η συγχορήγηση της λουρασιδόνης με μιδαζολάμη, ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A4, είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της έκθεσης στη μιδαζολάμη λιγότερο από 1,5 φορά. Συνιστάται παρακολούθηση όταν συγχορηγούναι λουρασιδόνη και υποστρώματα του CYP3A4 που είναι γνωστό ότι έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. αστεμιζόλη, τερφεναδίνη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, κινιδίνη, μπεπριδίλη ή αλκαλοειδή ερυσιβώδους ολύρας [εργοταμίνη, διϋδροεργοταμίνη]).

 

Η συγχορήγηση λουρασιδόνης με διγοξίνη (ένα υπόστρωμα της P-gp) δεν αύξησε την έκθεση στη διγοξίνη και αύξησε μόνο ελαφρά τη Cmax (κατά 1,3 φορές) και επομένως, θεωρείται ότι η λουρασιδόνη μπορεί να συγχορηγείται με διγοξίνη. Η λουρασιδόνη είναι ένας in vitro αναστολέας του μεταφορέα εκροής P-gp και δεν μπορεί να αποκλεισθεί η κλινική σημασία της αναστολής της εντερικής P-gp. Ταυτόχρονη χορήγηση του υποστρώματος της P-gp ετεξιλική δαβιγατράνη μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις δαβιγατράνης στο πλάσμα.

 

Η λουρασιδόνη είναι ένας in vitro αναστολέας του μεταφορέα εκροής BCRP και δεν μπορεί να αποκλεισθεί η κλινική σημασία της αναστολής της εντερικής BCRP. Ταυτόχρονη χορήγηση των υποστρωμάτων BCRP μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξήσεις των συγκεντρώσεων αυτών των υποστρωμάτων στο πλάσμα.

 

Η συγχορήγηση λουρασιδόνης με λίθιο έδειξε ότι το λίθιο είχε κλινικά αμελητέες επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της λουρασιδόνης, επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λουρασιδόνης όταν συγχορηγείται με λίθιο. Η λουρασιδόνη δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις λιθίου.

 

Μια κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων για τη διερεύνηση της επίδρασης της συγχορήγησης λουρασιδόνης σε ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό αντισυλληπτικών, συμπεριλαμβανομένης της νοργεστιμάτης και της αιθινυλικής οιστραδιόλης, έδειξε ότι η λουρασιδόνη δεν είχε κλινικά ή στατιστικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική του αντισυλληπτικού ή στα επίπεδα της δεσμευτικής σφαιρίνης των φυλετικών ορμονών (SHBG). Επομένως, η λουρασιδόνη μπορεί να συγχορηγείται με από του στόματος αντισυλληπτικά.

 

4.6       Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

 

Κύηση

Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (λιγότερες από 300 εκβάσεις κύησης) από την χρήση λουρασιδόνης στις έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς όσον αφορά τις επιδράσεις στην κύηση, την ανάπτυξη του εμβρύου, τον τοκετό και τη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Η λουρασιδόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν είναι απολύτως αναγκαίο.

 

Τα νεογνά που εκτίθενται σε αντιψυχωσικά (όπως η λουρασιδόνη) κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, που περιλαμβάνουν εξωπυραμιδικά συμπτώματα ή/και συμπτώματα απόσυρσης που μπορεί να ποικίλουν σε σοβαρότητα και διάρκεια μετά τον τοκετό. Έχουν υπάρξει αναφορές για ανησυχία, υπερτονία, υποτονία, τρόμο, υπνηλία, αναπνευστική δυσχέρεια, ή διαταραχή σίτισης. Συνεπώς, τα νεογέννητα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

 

Θηλασμός

Η λουρασιδόνη απεκκρίθηκε στο γάλα των αρουραίων κατά τη διάρκεια της γαλουχίας (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν είναι γνωστό εάν η λουρασιδόνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο θηλασμός σε γυναίκες που λαμβάνουν λουρασιδόνη πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν το πιθανό όφελος της θεραπείας δικαιολογεί τον ενδεχόμενο κίνδυνο για το παιδί.

 

Γονιμότητα

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει έναν αριθμό επιδράσεων στη γονιμότητα, κυρίως σε σχέση με την αύξηση της προλακτίνης, οι οποίες δεν θεωρούνται σχετικές με την ανθρώπινη αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3).

 

4.7       Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

 

Η λουρασιδόνη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με το χειρισμό επικίνδυνων μηχανημάτων, συμπεριλαμβανομένων των μηχανοκίνητων οχημάτων και των ποδηλάτων, έως ότου βεβαιωθούν ότι η λουρασιδόνη δεν τους επηρεάζει αρνητικά (βλ. παράγραφο 4.8).

Αναφορικά με την οδική ασφάλεια, οι έφηβοι που μπορεί να μην είναι αρκετά μεγάλοι για να οδηγήσουν, μπορούν παρόλα αυτά να κάνουν ποδήλατο.

 

4.8       Ανεπιθύμητες ενέργειες

 

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια της λουρασιδόνης έχει αξιολογηθεί σε δόσεις των 18,5 – 148 mg σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με σχιζοφρένεια που υποβάλλονταν σε θεραπεία μέχρι 52 εβδομάδες και μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (≥ 10%) ήταν η ακαθησία, η ναυτία και η αϋπνία.

 

Σύνοψη των ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που βασίζονται σε συγκεντρωτικά δεδομένα, παρουσιάζονται κατά κατηγορία, οργανικό σύστημα και προτιμώμενο όρο και παρατίθενται στον Πίνακα 1 παρακάτω. Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές παρατίθεται ανά κατηγορία συχνότητας. Εφαρμόζονται οι ακόλουθοι όροι και συχνότητες: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

 

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου για ενήλικες με βάση τα συγκεντρωτικά δεδομένα

Κατηγορία/Οργανικό σύστημα	Πολύ συχνές	Συχνές	Όχι συχνές	Σπάνιες	Συχνότητα μη γνωστή
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις			Ρινοφαρυγγίτιδα
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος			Αναιμία	Ηωσινοφιλία Λευκοπενία	Ουδετεροπενία****
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος		Υπερευαισθησία
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης		Σωματικό βάρος αυξημένο Όρεξη μειωμένη	Γλυκόζη αίματος αυξημένη Υπονατριαιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές	Αϋπνία	Διέγερση Άγχος Ανησυχία	Εφιάλτης Κατατονία Προσβολή πανικού	Αυτοκτονική συμπεριφορά	Διαταραχή ύπνου****
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Ακαθησία	Υπνηλία* Παρκινσονισμός** Ζάλη Δυστονία*** Δυσκινησία	Λήθαργος Δυσαρθρία Όψιμη δυσκινησία Συγκοπή Σπασμός	Κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο (NMS) Αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο
Οφθαλμικές διαταραχές			Όραση θαμπή
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου			Ίλιγγος
Καρδιακές διαταραχές		Ταχυκαρδία	Στηθάγχη Κολποκοιλιακός αποκλεισμός πρώτου βαθμού Βραδυκαρδία
Αγγειακές διαταραχές		Υπέρταση	Υπόταση Ορθοστατική υπόταση Έξαψη Αρτηριακή πίεση αυξημένη
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Ναυτία	Διάρροια Έμετος Δυσπεψία Υπερέκκριση σιέλου Ξηροστομία Άλγος άνω κοιλιακής χώρας Δυσφορία του στομάχου	Μετεωρισμός Δυσφαγία Γαστρίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων			Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού		Εξάνθημα Κνησμός	Υπεριδρωσία	Αγγειοοίδημα	Σύνδρομο Stevens-Johnson
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού		Πόνος στην πλάτη Μυοσκελετική δυσκαμψία	Δυσκαμψία αρθρώσεων Μυαλγία Πόνος στον αυχένα	Ραβδομυόλυση
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών		Κρεατινίνη ορού αυξημένη	Δυσουρία	Νεφρική ανεπάρκεια
Καταστάσεις της κύησης, της λοχείας και της περιγεννητικής περιόδου					Σύνδρομο από απόσυρση φαρμάκου των νεογνών (βλ. 4.6)
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού			Προλακτίνη αίματος αυξημένη Στυτική δυσλειτουργία Αμηνόρροια Δυσμηνόρροια	Μαστοδυνία Γαλακτόρροια	Διόγκωση μαστού****
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης		Κόπωση	Διαταραχή στη βάδιση	Αιφνίδιος θάνατος
Παρακλινικές εξετάσεις		Κρεατινική φωσφοκινάση αίματος αυξημένη

*Η υπνηλία περιλαμβάνει όρους ανεπιθύμητων ενεργειών: υπερυπνία, υπερυπνηλία, καταστολή, και υπνηλία

**Ο παρκινσονισμός περιλαμβάνει όρους ανεπιθύμητων ενεργειών: βραδυκινησία, σημείο οδοντωτού τροχού, ακούσια εκροή σιέλου από το στόμα, εξωπυραμιδική διαταραχή, υποκινησία, μυϊκή ακαμψία, παρκινσονισμό, ψυχοκινητική επιβράδυνση, και τρόμο

***Η δυστονία περιλαμβάνει όρους ανεπιθύμητων ενεργειών: δυστονία, κρίση περιστροφής οφθαλμικών βολβών, στοματογναθική δυστονία, σπασμό της γλώσσας, ραιβόκρανο, και τρισμό.

****Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί σε ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες μελέτες Φάσης 2 και Φάσης 3. Ωστόσο, η επίπτωση εμφάνισης αυτών είναι πολύ χαμηλή για να εκτιμηθούν οι συχνότητες.

 

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου για εφήβους

 

Κατηγορία/Οργα–νικό σύστημα	Πολύ συχνές	Συχνές	Όχι συχνές	Σπάνιες	Συχνότητα μη γνωστή
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις			Ρινοφαρυγγίτιδα Ρινίτιδα Λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος			Ουδετεροπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος			Υπερευαισθησία
Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος		Υπερπρολακτιναιμία (συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης προλακτίνης αίματος)	Αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα Υπερανδρογονισμός Υποθυρεοειδισμός
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης		Όρεξη μειωμένη Όρεξη αυξημένη	Υπερινσουλιναιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές		Μη φυσιολογικά όνειρα Διέγερση Άγχος Κατάθλιψη Αϋπνία Ψυχωσική διαταραχή Σχιζοφρένεια Ένταση	Επιθετικότητα Απάθεια Συγχυτική κατάσταση Καταθλιπτική διάθεση Αποσύνδεση Ψευδαίσθηση (ακουστική) Ψευδαίσθηση (οπτική) Ιδεασμός ανθρωποκτονίας Παρορμητική συμπεριφορά Αϋπνία τύπου επελεύσεως Λίμπιντο μειωμένη Λίμπιντο αυξημένη Νωθρότητα Μεταβολές νοητικής κατάστασης Ιδεοληπτικές σκέψεις Προσβολή πανικού Ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα Ανησυχία Διαταραχή του ύπνου Αυτοκτονικός ιδεασμός Αϋπνία τύπου αφυπνίσεως Μη φυσιολογικές σκέψεις
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Ακαθησία Κεφαλαλγία Υπνηλία*	Διαταραχή της προσοχής Ζάλη Δυσκινησία Δυστονία*** Παρκινσονισμός**	Ορθοστατική ζάλη Δυσγευσία Υπερκινησία Εξασθένηση της μνήμης Ημικρανία Παραισθησία Ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα Σύνδρομο ανήσυχων ποδιών Όψιμη δυσκινησία Κεφαλαλγία τάσης
Οφθαλμικές διαταραχές			Διαταραχή προσαρμογής οφθαλμών Θαμπή όραση
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου			Υπερακουσία
Καρδιακές διαταραχές		Ταχυκαρδία	Αίσθημα παλμών Υπερκοιλιακές έκτακτες συστολές
Αγγειακές διαταραχές			Ορθοστατική υπόταση Υπέρταση
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου			Στοματοφαρυγγικό άλγος Δύσπνοια
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Ναυτία	Δυσκοιλιότητα Ξηροστομία Υπερέκκριση σιέλου Έμετος	Κοιλιακή δυσφορία Άλγος άνω κοιλιακής χώρας Υποσιαλία Διάρροια Δυσπεψία Ξηρά χείλη Πονόδοντος
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού		Υπεριδρωσία	Αλωπεκία Μη φυσιολογική τριχοφυΐα Εξάνθημα Κνίδωση
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού		Μυϊκή ακαμψία	Αρθραλγία Μυϊκό σφίξιμο Μυοσκελετική δυσκαμψία Μυαλγία Άλγος στα άκρα Άλγος στις σιαγόνες
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών			Χολερυθρινουρία Δυσουρία Διαταραχή της ούρησης Πολυουρία Πρωτεϊνουρία Νεφρική δυσλειτουργία
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού		Στυτική δυσλειτουργία	Αμηνόρροια Μαστοδυνία Διαταραχή εκσπερμάτισης Γαλακτόρροια Γυναικομαστία Ακανόνιστη έμμηνος ρύση Ολιγομηνόρροια Σεξουαλική δυσλειτουργία
Συγγενείς, οικογενείς και γενετικές διαταραχές			Διαταραχή Tourette
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης		Εξασθένιση Κόπωση Ευερεθιστότητα	Ρίγη Διαταραχή της βάδισης Αίσθημα κακουχίας Θωρακικό άλγος μη καρδιακής αιτίας Πυρεξία
Παρακλινικές εξετάσεις		Κρεατινική φωσφοκινάση αίματος αυξημένη   C-αντιδρώσα πρωτεΐνη αυξημένη   Σωματικό βάρος μειωμένο Σωματικό βάρος αυξημένο	Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη Θετικά αντιθυρεοειδικά αντισώματα Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη Αλκαλική φωσφατάση αίματος μειωμένη Αλκαλική φωσφοκινάση αίματος αυξημένη Χοληστερόλη αίματος αυξημένη Σάκχαρο αίματος αυξημένο Ινσουλίνη αίματος αυξημένη Τεστοστερόνη αίματος μειωμένη Θυρεοειδοτρόπος ορμόνη αίματος αυξημένη Τριγλυκερίδια αίματος αυξημένα Μειωμένο διάστημα PR στο ηλεκτροκαρδιογράφημα Αιμοσφαιρίνη μειωμένη Λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας μειωμένη Λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας μειωμένη
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών			Σκόπιμη υπερδοσολογία

*Στην υπνηλία περιλαμβάνονται οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί σε εφήβους: υπερυπνία, καταστολή, και υπνηλία.

**Στον παρκινσονισμό περιλαμβάνονται οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί σε εφήβους: σημείο οδοντωτού τροχού, εξωπυραμιδική διαταραχή, υποκινησία, παρκινσονισμός, και τρόμος.

***Στη δυστονία περιλαμβάνονται οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί σε εφήβους: δυστονία, κρίση περιστροφής οφθαλμικών βολβών και ραιβόκρανο.

 

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, έχουν αναφερθεί κλινικά σοβαρές περιπτώσεις δερματικών και άλλων αντιδράσεων υπερευαισθησίας σε συσχέτιση με τη θεραπεία με λουρασιδόνη, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων αναφορών συνδρόμου Stevens-Johnson.

 

Συμβάντα ενδιαφέροντος κατά κατηγορία

Εξωπυραμιδικά συμπτώματα (ΕΠΣ): Στις βραχυχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ενήλικες, η επίπτωση των αναφερόμενων συμβάντων που σχετίζονται με ΕΠΣ, εξαιρουμένης της ακαθίας και της ανησυχίας, ήταν 13,5% για τα άτομα που υποβάλλονταν σε θεραπεία με λουρασιδόνη έναντι 5,8% για τα άτομα που υποβάλλονταν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση της ακαθησίας για τα άτομα που υποβάλλονταν σε θεραπεία με λουρασιδόνη ήταν 12,9% έναντι 3,0% για τα άτομα που υποβάλλονταν σε θεραπεία με το εικονικό φάρμακο. Στη βραχυχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε εφήβους, η επίπτωση των αναφερόμενων συμβάντων που σχετίζονται με ΕΠΣ, εξαιρουμένης της ακαθησίας, ήταν 5,1% για τα άτομα που υποβάλλονταν σε θεραπεία με λουρασιδόνη έναντι 1,8% για τα άτομα που υποβάλλονταν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση της ακαθησίας για τα άτομα που υποβάλλονταν σε θεραπεία με λουρασιδόνη ήταν 8,9% έναντι 1,8% για τα άτομα που υποβάλλονταν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

 

Δυστονία: Συμπτώματα δυστονίας, παρατεταμένες μη φυσιολογικές συσπάσεις μυϊκών ομάδων, μπορεί να εμφανισθούν σε ευαίσθητα άτομα κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων ημερών θεραπείας. Τα συμπτώματα δυστονίας περιλαμβάνουν: σπασμό των αυχενικών μυών, που μερικές φορές εξελίσσεται σε σύσφιξη του λαιμού, δυσκολία στην κατάποση, δυσκολία στην αναπνοή, ή/και προεκβολή της γλώσσας. Ενώ αυτά τα συμπτώματα μπορεί να εμφανισθούν σε χαμηλές δόσεις, εμφανίζονται συχνότερα και με μεγαλύτερη σοβαρότητα, υψηλότερη ισχύ και σε υψηλότερες δόσεις των αντιψυχωσικών φαρμακευτικών προϊόντων πρώτης γενιάς. Αυξημένος κίνδυνος οξείας δυστονίας παρατηρείται στους άντρες και στις ομάδες μικρότερης ηλικίας.

 

Φλεβική θρομβοεμβολή: Περιπτώσεις φλεβικής θρομβοεμβολής, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων πνευμονικής εμβολής και περιπτώσεων εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά φάρμακα – Συχνότητα μη γνωστή.

 

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, + 30 21 32040337, http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

 

4.9       Υπερδοσολογία

 

Διαχείριση της υπερδοσολογίας

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη λουρασιδόνη, επομένως, πρέπει να λαμβάνονται κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα, και η στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση πρέπει να συνεχίζεται μέχρι ο ασθενής να ανακάμψει.

 

Η καρδιαγγειακή παρακολούθηση πρέπει να ξεκινά αμέσως, περιλαμβάνοντας συνεχή ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση για πιθανές αρρυθμίες. Εάν χορηγείται αντιαρρυθμική θεραπεία, η δισοπυραμίδη, η προκαϊναμίδη, και η κινιδίνη αποτελούν θεωρητικό κίνδυνο επιδράσεων παράτασης του QT όταν χορηγούνται σε ασθενείς με οξεία υπερδοσολογία της λουρασιδόνης. Ομοίως, οι ιδιότητες άλφα αποκλεισμού του βρετυλίου μπορεί να είναι προσθετικές σε εκείνες της λουρασιδόνης, με αποτέλεσμα προβληματική υπόταση.

 

Η υπόταση και η κυκλοφορική κατάρρευση πρέπει να αντιμετωπίζονται με κατάλληλα μέτρα. Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται αδρεναλίνη και ντοπαμίνη, ή άλλα συμπαθομιμητικά με δράση βήτα αγωνιστή, καθώς η διέγερση βήτα υποδοχέων μπορεί να επιδεινώσει την υπόταση στο πλαίσιο του προκαλούμενου από τη λουρασιδόνη άλφα αποκλεισμού. Σε περίπτωση σοβαρών εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, πρέπει να χορηγούνται αντιχολινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα.

 

Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο γαστρικής πλύσης (ύστερα από διασωλήνωση εάν ο ασθενής είναι αναίσθητος) και χορήγησης ενεργού άνθρακα μαζί με καθαρτικό.

 

Η πιθανότητα μείωσης του επιπέδου της συνείδησης, επιληπτικών κρίσεων, ή δυστονικής αντίδρασης της κεφαλής και του αυχένα ύστερα από υπερδοσολογία μπορεί να δημιουργήσει κίνδυνο αναρρόφησης με πρόκληση εμέτου.

 

 

5.          ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

 

• Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

 

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοληπτικά, αντιψυχωσικά. Κωδικός ATC: N05AE05

 

Μηχανισμός δράσης

Η λουρασιδόνη είναι ένας εκλεκτικός παράγοντας αποκλεισμού των επιδράσεων της ντοπαμίνης και της μονοαμίνης. Η λουρασιδόνη συνδέεται ισχυρά σε ντοπαμινεργικούς D2- και σε σεροτονινεργικούς 5-HT2A και 5-HT7- υποδοχείς με υψηλή χημική συγγένεια 0,994, 0,47 και 0,495 nM, αντίστοιχα. Αποκλείει επίσης τους α2c-αδρενεργικούς υποδοχείς και τους α2a-αδρενεργικούς υποδοχείς με χημική συγγένεια 10,8 και 40,7 nM, αντίστοιχα. Η λουρασιδόνη παρουσιάζει επίσης μερικό ανταγωνισμό προς τον 5HT-1A υποδοχέα με χημική συγγένεια 6,38 nM. Η λουρασιδόνη δεν συνδέεται σε ισταμινεργικούς ή μουσκαρινικούς υποδοχείς.

 

Ο μηχανισμός δράσης του ελάσσονος δραστικού μεταβολίτη της λουρασιδόνης, ID-14283 είναι παρόμοιος με αυτόν της λουρασιδόνης.

 

Οι δόσεις λουρασιδόνης που κυμαίνονται από 9 έως 74 mg, χορηγούμενες σε υγιή άτομα, παρήγαγαν δοσοεξαρτώμενη μείωση της δέσμευσης της 11C-ρακλοπρίδης, ενός υποκαταστάτη του υποδοχέα D2/D3, στον κερκοφόρο πυρήνα, το κέλυφος και το κοιλιακό ραβδωτό σώμα, γεγονός που ανιχνεύτηκε με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων.

 

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στις κύριες κλινικές μελέτες αποτελεσματικότητας, η λουρασιδόνη χορηγήθηκε σε δόσεις 37-148 mg λουρασιδόνης.

 

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η αποτελεσματικότητα της λουρασιδόνης στη θεραπεία της σχιζοφρένειας καταδείχθηκε σε πέντε πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλές, δοκιμές διάρκειας 6 εβδομάδων σε άτομα που πληρούσαν τα κριτήρια του Διαγνωστικού και Στατιστικού Εγχειριδίου των Ψυχικών Διαταραχών, Τέταρτη Έκδοση (DSM-IV) για τη σχιζοφρένεια. Οι δόσεις λουρασιδόνης, οι οποίες ποικίλλαν στις πέντε δοκιμές, κυμάνθηκαν από 37 έως 148 mg λουρασιδόνης μία φορά ημερησίως. Στις βραχυχρόνιες δοκιμές, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ορίστηκε ως η μέση μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας έως την Εβδομάδα 6 στην συνολική βαθμολογία της Κλίμακας Θετικού και Αρνητικού Συνδρόμου (PANSS), ενός επικυρωμένου καταλόγου πολλαπλών στοιχείων που αποτελείται από πέντε παράγοντες για την αξιολόγηση θετικών συμπτωμάτων, αρνητικών συμπτωμάτων, αποδιοργανωτικών σκέψεων, μη ελεγχόμενης εχθρότητας/ενθουσιασμού, και άγχους/κατάθλιψης. Η λουρασιδόνη κατέδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο σε μελέτες Φάσης 3 (βλ. Πίνακα 3). Η λουρασιδόνη έδειξε σημαντική διαφοροποίηση από το εικονικό φάρμακο ήδη από την Ημέρα 4. Επιπροσθέτως, η λουρασιδόνη ήταν ανώτερη του εικονικού φαρμάκου ως προς το προκαθορισμένο δευτερεύον καταληκτικό σημείο στην κλίμακα Κλινικής Συνολικής Εικόνας – Σοβαρότητας (CGI-S). Η αποτελεσματικότητα επιβεβαιώθηκε επίσης σε μια δευτερογενή ανάλυση για την ανταπόκριση στη θεραπεία (ορίστηκε ως μείωση ≥ 30% στη συνολική βαθμολογία PANSS από την έναρξη της θεραπείας).

 

Πίνακας 3:       Μελέτες Σχιζοφρένειας σε Ενήλικες: Συνολική Βαθμολογία στην Κλίμακα Θετικού και Αρνητικού Συνδρόμου για τη Σχιζοφρένεια (PANSS) – Μεταβολή από την Έναρξη της Θεραπείας έως την Εβδομάδα 6 – MMRM για τις Μελέτες D1050229, D1050231, και D1050233: Σύνολο Ανάλυσης με Πρόθεση για Θεραπεία

 

Στατιστικά Στοιχεία Μελέτης	Εικονικό φάρμακο	Δόση λουρασιδόνης (β)				Δραστικός Μάρτυρας (α)
		37 mg	74 mg	111 mg	148 mg
Μελέτη  D1050229	N=124	N=121	N=118	N=123	—	—
Μέση Τιμή Αναφοράς (SD)	96,8 (11,1)	96,5 (11,6)	96,0 (10,8)	96,0 (9,7)	—	—
Μέση Μεταβολή Ελαχίστων Τετραγώνων (SE)	-17,0     (1,8)	-19,2     (1,7)	-23,4     (1,8)	-20,5     (1,8)	—	—
Διαφορά Θεραπείας έναντι εικονικού φαρμάκου
Εκτίμηση (SE)	—	-2,1 (2,5)	-6,4 (2,5)	-3,5 (2,5)	—	—
τιμή p	—	0,591	0,034	0,391	—	—
Μελέτη D1050231	N=114	N=118	—	N=118	—	N=121
Μέση Τιμή Αναφοράς (SD)	95,8 (10,8)	96,6 (10,7)	—	97,9 (11,3)	—	96,3 (12,2)
Μέση Μεταβολή Ελαχίστων Τετραγώνων (SE)	-16,0     (2,1)	-25,7     (2,0)	—	-23,6     (2,1)	—	-28,7 (1,9)
Διαφορά Θεραπείας έναντι εικονικού φαρμάκου
Εκτίμηση (SE)	—	-9,7 (2,9)	—	-7,5 (3,0)	—	-12,6 (2,8)
τιμή p	—	0,002	—	0,022	—	<0,001
Μελέτη D1050233	N=120	—	N=125	—	N=121	N=116
Μέση Τιμή Αναφοράς (SD)	96,6 (10,2)	—	97,7 (9,7)	—	97,9 (11,8)	97,7 (10,2)
Μέση Μεταβολή Ελαχίστων Τετραγώνων (SE)	-10,3     (1,8)	—	-22,2     (1,8)	—	-26,5     (1,8)	-27,8 (1,8)
Διαφορά Θεραπείας έναντι εικονικού φαρμάκου
Εκτίμηση (SE) τιμή p	— —	— —	-11,9 (2,6) <0,001	— —	-16,2 (2,5) <0,001	-17,5 (2,6) <0,001

(α) Ολανζαπίνη 15 mg στη Μελέτη D1050231, κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης (XR) 600 mg στη Μελέτη D1050233. N είναι ο αριθμός ατόμων ανά μοντέλο εκτίμησης.

(β) Οι τιμές p για τη λουρασιδόνη έναντι του εικονικού φαρμάκου προσαρμόστηκαν για πολλαπλές συγκρίσεις. Δεν έγινε προσαρμογή των τιμών p για την ολανζαπίνη και την κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης έναντι του εικονικού φαρμάκου.

 

Στις βραχυχρόνιες μελέτες δεν παρατηρήθηκε σταθερή συσχέτιση δόσης-ανταπόκρισης.

 

Η μακροχρόνια συντήρηση της αποτελεσματικότητας της λουρασιδόνης (37 έως 148 mg λουρασιδόνης μία φορά ημερησίως) καταδείχθηκε σε δοκιμή μη κατωτερότητας διάρκειας 12 μηνών με κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης (200 έως 800 mg μία φορά ημερησίως).

Η λουρασιδόνη ήταν μη κατώτερη από την κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης ως προς το χρόνο έως την υποτροπή της σχιζοφρένειας. Η λουρασιδόνη έδειξε μικρή αύξηση από την έναρξη της θεραπείας έως το Μήνα 12 στο σωματικό βάρος και στον δείκτη μάζας σώματος (Μέση τιμή (SD): 0,73 (3,36) kg και 0,28 (1,17) kg/m², αντίστοιχα) συγκριτικά με την κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης (1,23 (4,56) kg και 0,45 (1,63) kg/m², αντίστοιχα). Συνολικά, η λουρασιδόνη είχε αμελητέα επίδραση στο βάρος και σε άλλες μεταβολικές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων ολικής χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων, και γλυκόζης.

 

Σε μία μακροχρόνια μελέτη ασφάλειας, οι κλινικά σταθεροί ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία χρησιμοποιώντας 37-111 mg λουρασιδόνης ή 2-6 mg ρισπεριδόνης. Σε εκείνη τη μελέτη, ο ρυθμός υποτροπής σε χρονικό διάστημα 12 μηνών ήταν 20% για τη λουρασιδόνη και 16% για τη ρισπεριδόνη. Αυτή η διαφορά πλησίασε, αλλά δεν έφτασε, να είναι στατιστικά σημαντική.

 

Σε μακροχρόνια δοκιμή που σχεδιάσθηκε για την αξιολόγηση της διατήρησης της επίδρασης, η λουρασιδόνη ήταν πιο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο ως προς τη διατήρηση του ελέγχου των συμπτωμάτων και την καθυστέρηση της υποτροπής της σχιζοφρένειας. Οι ασθενείς αφού πρώτα είχαν υποβληθεί σε θεραπεία για ένα οξύ επεισόδιο και είχαν σταθεροποιηθεί για τουλάχιστον 12 εβδομάδες με λουρασιδόνη, μετά τυχαιοποιήθηκαν με διπλά-τυφλό τρόπο για να συνεχίσουν την θεραπεία είτε με τη λουρασιδόνη είτε με το εικονικό φάρμακο, μέχρι που παρουσίασαν υποτροπή των συμπτωμάτων σχιζοφρένειας. Σε πρώιμη ανάλυση του χρόνου υποτροπής στον οποίο οι ασθενείς που αποσύρθηκαν χωρίς υποτροπή αποκλείστηκαν τη χρονική στιγμή της απόσυρσης, οι ασθενείς υπό θεραπεία με λουρασιδόνη παρουσίασαν σημαντικά μακρύτερο χρόνο για την υποτροπή συγκριτικά με ασθενείς υπό θεραπεία με το εικονικό φάρμακο (p=0,039). Οι εκτιμήσεις Kaplan-Meier για την πιθανότητα υποτροπής την Εβδομάδα 28 ήταν 42,2% για τη λουρασιδόνη και 51,2% για το εικονικό φάρμακο. Η πιθανότητα για διακοπή οποιασδήποτε αιτιολογίας την Εβδομάδα 28 ήταν 58,2% για τη λουρασιδόνη και 69,9% για το εικονικό φάρμακο (p=0,072).

 

Παιδιατρικός πληθυσμός

 

Σχιζοφρένεια

 

Η αποτελεσματικότητα της λουρασιδόνης τεκμηριώθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων σε εφήβους (13 έως 17 ετών), οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια της 4ης αναθεωρημένης έκδοσης του εγχειριδίου DSM (DSM-IV-TR) για τη σχιζοφρένεια (Ν=326).

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν μία από τις δύο σταθερές δόσεις λουρασιδόνης (37 ή 74 mg/ημέρα) ή εικονικό φάρμακο.

 

Το πρωτεύον όργανο μέτρησης που χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση των ψυχιατρικών σημείων και συμπτωμάτων ήταν η κλίμακα PANSS. Το βασικό δευτερεύον όργανο ήταν η κλίμακα CGI-S.

 

Και στις δύο ομάδες δόσης, η λουρασιδόνη ήταν ανώτερη του εικονικού φαρμάκου στη μείωση της βαθμολογίας στις κλίμακες PANSS και CGI-S την Εβδομάδα 6. Κατά μέσο όρο, η δόση των 74 mg/ημέρα δεν είχε επιπρόσθετο όφελος συγκριτικά με τη δόση των 37 mg/ημέρα.

 

Τα αποτελέσματα για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της αποτελεσματικότητας παρατίθενται στον Πίνακα 4.

 

Πίνακας 4:       Αποτελέσματα Πρωτεύοντος Καταληκτικού Σημείου Αποτελεσματικότητας (Συνολική Βαθμολογία PANSS) – Μεταβολή από την Έναρξη της Θεραπείας έως την Εβδομάδα 6 – MMRM για τη Μελέτη D1050301σχετικά με τη Σχιζοφρένεια σε Εφήβους: Σύνολο Ανάλυσης με Πρόθεση για Θεραπεία

 

Στατιστικά Στοιχεία Μελέτης	Εικονικό φάρμακο	Δόση λουρασιδόνης (α)
		37 mg	74 mg
Μελέτη D1050301	N=112	N=108	N=106
Μέση Τιμή Αναφοράς (SD)	92,8 (11,08)	94,5 (10,97)	94,0 (11,12)
Μέση Μεταβολή Ελαχίστων Τετραγώνων (SE)	-10,5 (1,59)	-18,6 (1,59)	-18,3 (1,60)
Διαφορά Θεραπείας έναντι εικονικού φαρμάκου
Εκτίμηση (SE)	—	-8,0 (2,21)	-7,7 (2,22)
τιμή p	—	0,0006	0,0008

Ν είναι ο αριθμός ατόμων ανά μοντέλο εκτίμησης.

(α) Οι τιμές p για τη λουρασιδόνη έναντι του εικονικού φαρμάκου προσαρμόστηκαν για πολλαπλές συγκρίσεις.

 

Η βελτίωση της βαθμολογίας στην κλίμακα CGI-S την Εβδομάδα 6 ήταν σημαντικά διαφορετικές από το εικονικό φάρμακο τόσο για τη ομάδα θεραπείας με λουρασιδόνη 74 mg/ημέρα (-0,42 ± 0,130, προσαρμοσμένη p = 0,0015) όσο και για την ομάδα θεραπείας με λουρασιδόνη 37 mg/ημέρα (-0,47 ± 0,130, προσαρμοσμένη p = 0,0008).

 

Σχεδιάστηκε μια μελέτη επέκτασης διάρκειας 104 εβδομάδων (μελέτη D1050302) για την αξιολόγηση της μακροχρόνιας ασφάλειας, ανεκτικότητας, και αποτελεσματικότητας της λουρασιδόνης σε ευέλικτη δόση (18,5, 37, 55,5, ή 74 mg/ημέρα) σε παιδιατρικά άτομα, τα οποία ολοκλήρωσαν περίοδο θεραπείας 6 εβδομάδων σε τρεις προηγούμενες μελέτες διαφόρων ενδείξεων. Παρακάτω παρουσιάζονται μόνο τα αποτελέσματα για 271 άτομα με σχιζοφρένεια που εντάχθηκαν από τη μελέτη D1050301. Από αυτά, 186 άτομα (68,6%) ολοκλήρωσαν 52 εβδομάδες και 156 άτομα (57,6%) ολοκλήρωσαν 104 εβδομάδες λήψης ευέλικτης δόσης λουρασιδόνης από 18,5 έως 74 mg/ημέρα.

 

Για τα άτομα που συνέχισαν από τη μελέτη D1050301, η μέση τιμή (95% CI) στη συνολική βαθμολογία της κλίμακας PANSS από την έναρξη της θεραπείας στη διπλά-τυφλή μελέτη ήταν -26,5 (-28,5, -24,5) την Εβδομάδα 28 με βάση τη μέθοδο LOCF, -28,2 (-30,2, -26,2) την Εβδομάδα 52 με βάση τη μέθοδο LOCF, και -29,5 (-31,8, -27,3) την Εβδομάδα 104 με βάση τη μέθοδο LOCF/το καταληκτικό σημείο μετά την μελέτη ανοικτής επισήμανσης, και η μέση μεταβολή (95% CI) από την έναρξη της θεραπείας στην μελέτη ανοικτής επισήμανσης ήταν -9,2 (-11,1, -7,2) την Εβδομάδα 28 με βάση τη μέθοδο LOCF, -10,8 (-13,0, -8,7) την Εβδομάδα 52 με βάση τη μέθοδο LOCF, και -12,2 (-14,5, -9,8) την Εβδομάδα 104 με βάση τη μέθοδο LOCF/το καταληκτικό σημείο μετά την μελέτη ανοικτής επισήμανσης.

 

Διπολική Κατάθλιψη

 

Η βραχυχρόνια αποτελεσματικότητα της λουρασιδόνης μελετήθηκε σε μια διάρκειας 6 εβδομάδων, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς και εφήβους (ηλικίας 10-17 ετών) που πληρούσαν τα κριτήρια του Διαγνωστικού και Στατιστικού Εγχειριδίου Διανοητικών Διαταραχών, Πέμπτη έκδοση (DSM-V) για μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια που σχετίζονται με διπολική διαταραχή Ι, με ή χωρίς ταχύ κύκλο, και χωρίς ψυχωσικά χαρακτηριστικά (N=350). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ευέλικτη δόση λουρασιδόνης 18-74 mg λουρασιδόνης άπαξ ημερησίως ή εικονικού φαρμάκου.

 

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ορίστηκε ως η μέση μεταβολή από την έναρξη έως την Εβδομάδα 6 στην Κλίμακα Βαθμολογίας Κατάθλιψης Παιδιών, Αναθεωρημένη (CDRS-R) Συνολική βαθμολογία. Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η Κλινική Συνολική Εικόνα – Έκδοση Διπολικής Διαταραχής, Βαρύτητα Νόσου (CGI-BP-S) Βαθμολογία Κατάθλιψης. Για αυτά τα καταληκτικά σημεία καταδείχθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές υπέρ της λουρασιδόνης έναντι του εικονικού φαρμάκου για το σύνολο του πληθυσμού που μελετήθηκε, με έναρξη την Εβδομάδα 2 και διατηρήθηκαν σε κάθε επίσκεψη της μελέτης έως το τέλος της μελέτης. Ωστόσο, τα πρωτεύοντα και βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας δεν επιτεύχθηκαν σε νεότερους ασθενείς (ηλικίας κάτω των 15 ετών). Η προσαρμοσμένη για το εικονικό φάρμακο μέση μεταβολή ελαχίστων τετραγώνων (95% CI) από την έναρξη έως την Εβδομάδα 6 LOCF στη συνολική βαθμολογία του CDRS-R για την ομάδα λουρασιδόνης ήταν -1,8 (-5,6, 2,0) για ασθενείς ηλικίας 10 έως 14 ετών και ήταν -8,6 (-12,4, -4,8) για ασθενείς ηλικίας 15 έως 17 ετών (Πίνακας 5).

 

Το προφίλ ασφαλείας της λουρασιδόνης σε παιδιά που συμπεριλήφθηκαν σε αυτήν τη βραχυχρόνια μελέτη γενικά συνάδει με αυτό που παρατηρήθηκε κατά τη θεραπεία εντός της εγκεκριμένης ένδειξης σε ενήλικες, ωστόσο, παρατηρήθηκαν διαφορές στη συχνότητα των πιο συχνά εμφανιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιατρικούς ασθενείς, για τη ναυτία (πολύ συχνή), διάρροια (συχνή) και μειωμένη όρεξη (συχνή), συγκριτικά με τους ενήλικες (συχνή, μη γνωστή, και όχι συχνή, αντίστοιχα).

 

Πίνακας 5:       Παιδιατρική Μελέτη Διπολικής Κατάθλιψης: Κλίμακα Βαθμολογίας Κατάθλιψης Παιδιών, Αναθεωρημένη (CDRS-R) Συνολική Βαθμολογία και Κλινική Συνολική Εικόνα – Έκδοση Διπολικής Διαταραχής, Βαρύτητα Νόσου (CGI-BP-S) Βαθμολογία Κατάθλιψης (Κατάθλιψη) – Μεταβολή από την Έναρξη έως την Εβδομάδα 6 – MMRM για τη Μελέτη D1050326: Σύνολο Ανάλυσης με Πρόθεση για Θεραπεία

 

Παράμετροι	Στατιστικά Στοιχεία Μελέτης	Εικονικό φάρμακο	Δόση λουρασιδόνης 18,5-74 mg (α) (β)
Πρωτεύον Καταληκτικό Σημείο: CDRS-R Συνολική Βαθμολογία		N=170	N=173
	Μέση Τιμή Αναφοράς (SD)	58,6 (8,26)	59,2 (8,24)
	Μέση Μεταβολή Ελαχίστων Τετραγώνων (SE)	-15,3 (1,08)	-21,0 (1,06)
	Διαφορά Θεραπείας έναντι εικονικού φαρμάκου
	Εκτίμηση (SE, 95% CI)	—	-5,7 (1,39, -8,4 έως -3,0)
	τιμή p	—	<0,0001
Βασικό Δευτερεύον Καταληκτικό Σημείο: Βαθμολογία Κατάθλιψης CGI-BP-S		N=170	N=173
	Μέση Τιμή Αναφοράς (SD)	4,5	4,6
	Μέση Μεταβολή Ελαχίστων Τετραγώνων (SE)	-1,05 (0,087)	-1,49 (0,085)
	Διαφορά Θεραπείας έναντι εικονικού φαρμάκου
	Εκτίμηση (SE, 95% CI)	—	-0,44 (0,112, -0,66 έως -0,22)
	τιμή p	—	<0,0001

Ν είναι ο αριθμός ατόμων.

(α) Οι τιμές p για τη λουρασιδόνη έναντι εικονικού φαρμάκου προσαρμόστηκαν για πολλαπλές συγκρίσεις.

(β) Οι δόσεις λουρασιδόνης των 18,5, 37, 55,5, 74 mg είναι ισοδύναμες με 20, 40, 60 και 80 ποσότητες υδροχλωρικής λουρασιδόνης.

 

5.2       Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

 

Απορρόφηση

Η λουρασιδόνη φθάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό σε 1-3 ώρες περίπου.

Σε μια μελέτη για την επίδραση της τροφής, οι μέσες τιμές των Cmax και AUC για τη λουρασιδόνη αυξήθηκαν περίπου κατά 2-3 φορές και 1,5-2 φορές, αντίστοιχα, όταν χορηγήθηκε με τροφή συγκριτικά με τα επίπεδα που παρατηρήθηκαν σε συνθήκες νηστείας.

 

Κατανομή

Ύστερα από χορήγηση 37 mg λουρασιδόνης, ο μέσος κατά προσέγγιση φαινομενικός όγκος κατανομής ήταν 6000 L. Η λουρασιδόνη παρουσιάζει υψηλή δέσμευση (~99%) με πρωτεΐνες ορού.

 

Βιομετασχηματισμός

Η λουρασιδόνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του CYP3A4. Οι κύριες οδοί βιομετασχηματισμού είναι η οξειδωτική N-απαλκυλίωση, η υδροξυλίωση του δακτυλίου νορβορνάνης, και η S-οξείδωση.

 

Η λουρασιδόνη μεταβολίζεται σε δύο δραστικούς μεταβολίτες (ID-14283 και ID-14326) και δύο μη δραστικούς μεταβολίτες (ID-20219 και ID-20220). Η λουρασιδόνη και οι μεταβολίτες της, ID-14283, ID-14326, ID-20219 και ID-20220, αντιστοιχούν σε περίπου 11,4, 4,1, 0,4, 24 και 11%, αντίστοιχα, της ραδιενέργειας στον ορό, αντίστοιχα.

 

Το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που ευθύνεται για τον μεταβολισμό του δραστικού μεταβολίτη  ID-14283. Η λουρασιδόνη και ο δραστικός της μεταβολίτης ID-14283 συμβάλλουν αμφότεροι στη φαρμακοδυναμική επίδραση στους ντοπαμινεργικούς και τους σεροτονινεργικούς υποδοχείς.

 

Με βάση in vitro μελέτες, η λουρασιδόνη δεν αποτελεί υπόστρωμα των ενζύμων CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή CYP2E1.

 

In vitro, η λουρασιδόνη δεν επέδειξε άμεση, ή ασθενή αναστολή (άμεση ή χρονοεξαρτώμενη) (IC50>5,9 μM) των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, και CYP3A4. Με βάση αυτά τα δεδομένα, η λουρασιδόνη δεν αναμένεται να επηρεάζει τη φαρμακοκινητική των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, και CYP2E1. Για τη χορήγηση των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος, βλ. παράγραφο 4.5.

 

Η λουρασιδόνη είναι ένα υπόστρωμα in vitro για τους μεταφορείς εκροής P-gp και BCRP. Η λουρασιδόνη δεν υπόκειται σε πρόσληψη με ενεργό μεταφορά από τα OATP1B1 ή OATP1B3.

 

Η λουρασιδόνη είναι αναστολέας των P-gp, BCRP και OCT1 in vitro (βλ. παράγραφο 4.5). Η λουρασιδόνη δεν αναμένεται να έχει κλινικώς σχετικό δυναμικό αναστολής στους μεταφορείς OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K ή BSEP με βάση in vitro δεδομένα.

 

Αποβολή

Μετά από χορήγηση της λουρασιδόνης, ο χρόνος ημιζωής της αποβολής ήταν 20-40 ώρες. Ύστερα από του στόματος χορήγηση ραδιοεπισημασμένης δόσης, περίπου το 67% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 19% στα ούρα. Τα ούρα αποτελούνταν κυρίως από έναν αριθμό μεταβολιτών με ελάχιστη νεφρική απέκκριση της μητρικής ένωσης.

 

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική της λουρασιδόνης είναι ανάλογη της δόσης εντός ενός εύρους συνολικής ημερήσιας δόσης από 18,5 mg έως 148 mg. Οι συγκεντρώσεις της λουρασιδόνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκαν εντός 7 ημερών από την έναρξη της λουρασιδόνης.

 

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών

 

Ηλικιωμένα άτομα

Περιορισμένα δεδομένα έχουν συλλεχθεί σε υγιή άτομα ηλικίας ≥ 65 ετών. Από τα δεδομένα που έχουν συλλεχθεί, επιτεύχθηκε παρόμοια έκθεση συγκριτικά με άτομα ηλικίας < 65 ετών. Ωστόσο, αύξηση της έκθεσης σε ηλικιωμένα άτομα μπορεί να αναμένεται για ασθενείς εάν αυτοί έχουν μειωμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία.

 

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι συγκεντρώσεις της λουρασιδόνης στον ορό αυξάνονται σε υγιή άτομα με ηπατική δυσλειτουργία Κατηγορίας A, B και C κατά Child-Pugh με αυξημένη έκθεση κατά 1,5-, 1,7- και 3 φορές, αντίστοιχα.

 

Νεφρική δυσλειτουργία

Οι συγκεντρώσεις της λουρασιδόνης στον ορό αυξάνονται σε υγιή άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία με αυξημένη έκθεση κατά 1,5, 1,9 και 2,0 φορές, αντίστοιχα. Τα άτομα με ESRD (CrCl<15 ml/min) δεν έχουν διερευνηθεί.

 

Φύλο

Δεν υπήρξαν κλινικά σχετικές διαφορές μεταξύ των φύλων στη φαρμακοκινητική της λουρασιδόνης σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με σχιζοφρένεια.

 

Φυλή

Δεν υπήρχαν κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της λουρασιδόνης σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με σχιζοφρένεια. Σημειώθηκε ότι οι Ασιάτες είχαν κατά 1,5 φορά αυξημένη έκθεση στη λουρασιδόνη συγκριτικά με τους Καυκάσιους.

 

Κάπνισμα

Με βάση με in vitro μελέτες που χρησιμοποιούσαν ένζυμα ανθρώπινου ήπατος, η λουρασιδόνη δεν είναι υπόστρωμα του CYP1A2. Επομένως, το κάπνισμα δεν πρέπει να έχει επίδραση στη φαρμακοκινητική της λουρασιδόνης.

 

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της λουρασιδόνης σε παιδιατρικούς ασθενείς αξιολογήθηκε σε 47 παιδιά ηλικίας 6-12 ετών και σε 234 εφήβους ηλικίας 13-17 ετών. Η λουρασιδόνη χορηγήθηκε ως λουρασιδόνη υδροχλωρική σε ημερήσιες δόσεις των 20, 40, 80, 120 mg (6-17 ετών) ή 160 mg (10-17 ετών μόνο) για έως και 42 ημέρες.

Δεν υπήρχε σαφής συσχέτιση ανάμεσα στην αποκτηθείσα έκθεση στον ορό και στην ηλικία ή στο σωματικό βάρος. Η φαρμακοκινητική της λουρασιδόνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6-17 ετών ήταν γενικά συγκρίσιμη με αυτήν που παρατηρήθηκε στους ενήλικες.

 

5.3       Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

 

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης. Τα σημαντικότερα ευρήματα σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων της λουρασιδόνης ήταν κεντρικώς μεσολαβούμενες ενδοκρινικές μεταβολές που προέκυπταν από αυξήσεις της προλακτίνης στον ορό σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους. Τα υψηλά επίπεδα προλακτίνης στον ορό σε μακροχρόνιες μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων σε θηλυκούς αρουραίους συσχετίστηκαν με επιδράσεις στα οστά, τα επινεφρίδια, και τους αναπαραγωγικούς ιστούς. Σε μια μακροχρόνια μελέτη επαναλαμβανόμενων δόσεων σε σκύλους, τα υψηλά επίπεδα προλακτίνης στον ορό συσχετίστηκαν με επιδράσεις στους αναπαραγωγικούς ιστούς αρσενικών και θηλυκών.

 

Σε αρουραίους, η λουρασιδόνη δεν είχε καμία επίδραση στην αναπαραγωγή αρσενικών και θηλυκών σε από του στόματος δόσεις 150 και 0,1 mg/kg/ημέρα λουρασιδόνης υδροχλωρικής, αντίστοιχα, ή στην πρώιμη εμβρυονική ανάπτυξη σε μια από του στόματος δόση 15 mg/kg/ημέρα λουρασιδόνης υδροχλωρικής.

 

Μια μελέτη γονιμότητας σε θηλυκούς αρουραίους είχε ως αποτέλεσμα παρατεταμένο οιστρικό κύκλο και καθυστερημένη συνουσία με ≥1,5 mg/kg/ημέρα λουρασιδόνης υδροχλωρικής, ενώ μειώθηκαν οι δείκτες συνουσίας και γονιμότητας, και οι αριθμοί ωχρών σωματίων, εμφυτεύσεων και ζωντανών εμβρύων με 150 mg/kg/ημέρα λουρασιδόνης υδροχλωρικής. Αυτές οι επιδράσεις εμφανίστηκαν εξαιτίας της υπερπρολακτιναιμίας ύστερα από τη θεραπεία με λουρασιδόνη, επηρεάζοντας τον οιστρικό κύκλο και τη σεξουαλική συμπεριφορά, καθώς και τη διατήρηση του ωχρού σωματίου των θηλυκών αρουραίων, με αποτέλεσμα μείωση της εμφύτευσης και του αριθμού των ζωντανών εμβρύων. Αυτές οι σχετιζόμενες με την προλακτίνη επιδράσεις δεν θεωρούνται σχετικές με την ανθρώπινη αναπαραγωγή.

 

Μία εφάπαξ δόση 10 mg/kg λουρασιδόνης υδροχλωρικής σε αρουραίους που κυοφορούσαν είχε ως αποτέλεσμα έκθεση του εμβρύου. Σε μια μελέτη εύρεσης εύρους δόσης σε αρουραίους που κυοφορούσαν, η δόση 150 mg/kg/ημέρα λουρασιδόνης υδροχλωρικής προκάλεσε καθυστέρηση της ανάπτυξης του εμβρύου χωρίς σημεία τερατογένεσης. Η λουρασιδόνη δεν ήταν τερατογόνος σε αρουραίους ή κουνέλια σε έκθεση παρόμοια με ή κάτω από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τους ανθρώπους (148 mg λουρασιδόνης).

 

Στην οριστική μελέτη τοξικότητας σε ανήλικους αρουραίους, δεν εμφανίστηκε αυξημένη ευαισθησία των ανήλικων ζώων σε σχετιζόμενες με τη λουρασιδόνη επιδράσεις όσον αφορά το σωματικό βάρος, την κατανάλωση τροφής, και τις κλινικές παρατηρήσεις, αλλά παρατηρήθηκαν παρόμοιες επιδράσεις όπως στους ενήλικους αρουραίους (καθυστερήσεις στην ανάπτυξη και υπερπρολακτιναιμία).

Η υπερδραστηριότητα που ήταν εμφανής σε ≥3 mg/kg/ημέρα κατά την περίοδο μετά τη θεραπεία έχει επίσης αναφερθεί για άλλους ανταγωνιστές του υποδοχέα D2. Παρατηρήθηκε ελαφρώς χαμηλότερο βάρος γέννησης και σωματικό βάρος/μικρότερη αύξηση του σωματικού βάρους κατά τη μεταγεννητική περίοδο στους απογόνους των ανήλικων αρουραίων που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με ≥30 mg/kg/ημέρα. Στη δοσολογία με την οποία δεν παρατηρούνται ανεπιθύμητες ενέργειες (NOAEL) των 3 mg/kg/ημέρα, οι εκθέσεις της λουρασιδόνης και των περισσότερων μεταβολιτών ήταν χαμηλότερες από εκείνες που επιτυγχάνονται με τη συνιστώμενη κλινική δόση σε εφήβους ηλικίας 13 ετών και άνω.

 

Η λουρασιδόνη απεκκρίθηκε στο γάλα των αρουραίων κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.

 

Η λουρασιδόνη δεν ήταν γονοτοξική σε μια σειρά δοκιμασιών. Όγκοι στους μαστικούς αδένες ή/και στην υπόφυση παρατηρήθηκαν σε μελέτες καρκινογένεσης σε ποντίκια και αρουραίους και οφείλονταν κατά πάσα πιθανότητα στα αυξημένα επίπεδα προλακτίνης στο αίμα. Αυτά τα ευρήματα είναι συχνά σε τρωκτικά που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα με δράση αποκλεισμού των υποδοχέων D2 της ντοπαμίνης και θεωρούνται ειδικά για τρωκτικά.

 

 

6.          ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

 

• Κατάλογος εκδόχων

 

Lurasidone/Pharmazac 18,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Πυρήνας δισκίου

Μαννιτόλη

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη

Υπρομελλόζη 2910

Μαγνήσιο στεατικό

 

Επικάλυψη δισκίου

Υπρομελλόζη 2910

Τιτανίου διοξείδιο (E 171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000

 

Lurasidone/Pharmazac 37 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Πυρήνας δισκίου

Μαννιτόλη

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη

Υπρομελλόζη 2910

Μαγνήσιο στεατικό

 

Επικάλυψη δισκίου

Υπρομελλόζη 2910

Τιτανίου διοξείδιο (E 171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000

 

Lurasidone/Pharmazac 74 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Πυρήνας δισκίου

Μαννιτόλη

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη

Υπρομελλόζη 2910

Μαγνήσιο στεατικό

 

Επικάλυψη δισκίου

Υπρομελλόζη 2910

Τιτανίου διοξείδιο (E 171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000

Κίτρινο οξείδιο σιδήρου (E172)

Ινδικοκαρμίνιο (E132)

 

6.2       Ασυμβατότητες

 

Δεν εφαρμόζεται.

 

6.3       Διάρκεια ζωής

 

3 χρόνια

 

6.4       Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

 

Αυτό το φάρμακο δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

 

6.5       Φύση και συστατικά του περιέκτη

 

Το Lurasidone/Pharmazac διατίθεται σε συσκευασίες που περιέχουν 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε κυψέλες OPA-PA/Alu/PVC – Alu.

 

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

 

6.6       Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

 

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

 

 

7.          ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

 

Pharmazac A.Ε.

Αναστασίου Ζαρολιάγκη 1 & Δημητρίου Λάμπρου 6 , Βιομηχανικό Πάρκο Κερατέας,

19001 Κερατέα

Ελλάδα

 

 

8.          ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

 

18.5mg: 152256/19-12-2024

37 mg: 152257/19-12-2024

74 mg: 152258/19-12-2024

 

9.          ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

 

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 19-12-2024

 

 

10.       ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

 

06/2025