SPC / ΠΧΠ

Read the full Summary of Product Characteristics

SPC / ΠΧΠ

  1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Dulsevia 30 mg σκληρά γαστροανθεκτικά καψάκια

Dulsevia 60 mg σκληρά γαστροανθεκτικά καψάκια

  1. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε σκληρό γαστροανθεκτικό καψάκιο περιέχει 30 mg ντουλοξετίνης (ως υδροχλωρική ντουλοξετίνη).

Κάθε σκληρό γαστροανθεκτικό καψάκιο περιέχει 60 mg ντουλοξετίνης (ως υδροχλωρική ντουλοξετίνη).

Έκδοχο με γνωστή δράση: σακχαρόζη.

Κάθε σκληρό γαστροανθεκτικό καψάκιο 30 mg περιέχει έως 43 mg σακχαρόζης.

Κάθε σκληρό γαστροανθεκτικό καψάκιο 60 mg περιέχει έως 87 mg σακχαρόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

  1. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό γαστροανθεκτικό καψάκιο

30 mg: Λευκά έως υπόλευκα σφαιρίδια σε ένα σκληρό καψάκιο ζελατίνης μεγέθους 3 (μέσo μήκος: 15,9 mm). Το σώμα του καψακίου είναι λευκού χρώματος και το κάλυμμα είναι χρώματος μπλε σκούρου. Το σώμα του καψακίου είναι τυπωμένο με την ένδειξη ‘30’ με μαύρο χρώμα.

60 mg: Λευκά έως υπόλευκα σφαιρίδια σε ένα σκληρό καψάκιο ζελατίνης μεγέθους 1 (μέσο μήκος: 19,4 mm). Το σώμα του καψακίου είναι κιτρινωπού πράσινου χρώματος και το κάλυμμα είναι χρώματος μπλε σκούρου. Το σώμα του καψακίου είναι τυπωμένο με την ένδειξη ‘60’ με μαύρο χρώμα.

  1. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1     Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής.

Θεραπεία του διαβητικού περιφερικού νευροπαθητικού άλγους.

Θεραπεία της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής.

Το Dulsevia ενδείκνυται σε ενήλικες.

Για περισσότερες πληροφορίες, βλ. παράγραφο 5.1.

4.2     Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Μείζων καταθλιπτική διαταραχή

Η δόση έναρξης και η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι 60 mg άπαξ ημερησίως με ή χωρίς τροφή. Δοσολογίες άνω των 60 mg άπαξ ημερησίως, έως την μέγιστη δόση των 120 mg ανά ημέρα, έχουν αξιολογηθεί ως προς την ασφάλεια σε κλινικές δοκιμές. Εντούτοις, δεν υπάρχουν κλινικές ενδείξεις που να υποδηλώνουν ότι οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στην αρχική συνιστώμενη δόση μπορεί να ωφεληθούν από τις αυξήσεις της δόσης.

Η θεραπευτική ανταπόκριση παρατηρείται συνήθως μετά από 2-4 εβδομάδες θεραπείας.

Μετά την παγίωση της αντικαταθλιπτικής ανταπόκρισης, συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας για αρκετούς μήνες, ώστε να αποφευχθεί η υποτροπή. Σε ασθενείς που ανταποκρίνονται στην ντουλοξετίνη, και έχουν ιστορικό επαναλαμβανόμενων επεισοδίων μείζονος κατάθλιψης, θα μπορούσε να εξετασθεί η περαιτέρω μακροχρόνια θεραπεία με δόσεις 60 έως 120 mg/ημέρα.

Γενικευμένη αγχώδης διαταραχή

Η συνιστώμενη δόση έναρξης σε ασθενείς με γενικευμένη αγχώδη διαταραχή είναι 30 mg άπαξ ημερησίως με ή χωρίς τροφή. Σε ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται στα 60 mg, που είναι η συνήθης δόση συντήρησης στους περισσότερους ασθενείς.

Σε ασθενείς με συνυπάρχουσα μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, η δόση έναρξης και συντήρησης είναι 60 mg άπαξ ημερησίως (παρακαλείσθε να δείτε επίσης τη συνιστώμενη δοσολογία ανωτέρω).

Δόσεις έως και 120 mg ανά ημέρα έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές και έχουν αξιολογηθεί ως προς την ασφάλεια σε κλινικές δοκιμές. Σε ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση στα 60 mg, πρέπει επομένως να εξετάζεται η αύξηση της δόσης έως τα 90 mg ή τα 120 mg. Οι αυξήσεις της δόσης πρέπει να βασίζονται στην κλινική ανταπόκριση και ανεκτικότητα.

Μετά την παγίωση της ανταπόκρισης, συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας για αρκετούς μήνες, ώστε να αποφευχθεί η υποτροπή.

Διαβητικό περιφερικό νευροπαθητικό άλγος

Η δόση έναρξης και η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι 60 mg ημερησίως με ή χωρίς τροφή. Δοσολογίες άνω των 60 mg άπαξ ημερησίως, έως τη μέγιστη δόση των 120 mg ανά ημέρα χορηγούμενα σε ισομερώς διαιρεμένες δόσεις, έχουν αξιολογηθεί ως προς την ασφάλεια σε κλινικές δοκιμές. Οι συγκεντρώσεις της ντουλοξετίνης στο πλάσμα εμφανίζουν μεγάλη διατομική μεταβλητότητα (βλ. παράγραφο 5.2). Επομένως, ορισμένοι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στα 60 mg την ημέρα μπορεί να ωφεληθούν από μία υψηλότερη δόση.

Η ανταπόκριση στη θεραπεία πρέπει να αξιολογείται μετά από 2 μήνες. Σε ασθενείς με ανεπαρκή αρχική ανταπόκριση, επιπρόσθετη ανταπόκριση μετά από αυτό το διάστημα είναι απίθανη.

Το θεραπευτικό όφελος πρέπει να επαναξιολογείται τακτικά (τουλάχιστον κάθε τρεις μήνες) (βλ. παράγραφο 5.1).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς αποκλειστικά βάσει της ηλικίας. Εντούτοις, όπως και με κάθε φάρμακο, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη θεραπεία των ηλικιωμένων, ιδιαίτερα με Dulsevia 120 mg ανά ημέρα για τη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή ή τη γενικευμένη αγχώδη διαταραχή, για τις οποίες τα δεδομένα είναι περιορισμένα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Το Dulsevia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ηπατική νόσο που οδηγεί σε ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 έως 80 ml/min). Το Dulsevia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min, βλ. παράγραφο 4.3).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ντουλοξετίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών για τη θεραπεία της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής λόγω προβληματισμών σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ντουλοξετίνης για τη θεραπεία της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 7–17 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ντουλοξετίνης για τη θεραπεία του διαβητικού περιφερικού νευροπαθητικού άλγους δεν έχει μελετηθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Διακοπή της θεραπείας

H απότομη διακοπή πρέπει να αποφεύγεται. Όταν διακόπτεται η θεραπεία με Dulsevia, η δόση πρέπει να μειώνεται σταδιακά για διάστημα τουλάχιστον μίας έως δύο εβδομάδων ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος εμφάνισης συμπτωμάτων απόσυρσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Εάν εμφανισθούν μη ανεκτά συμπτώματα μετά τη μείωση της δόσης ή κατά τη διακοπή της θεραπείας, πρέπει να εξετάζεται η επιστροφή στην προηγουμένως συνταγογραφηθείσα δόση. Έπειτα, ο γιατρός μπορεί να συνεχίσει μειώνοντας τη δόση, αλλά με πιο σταδιακό ρυθμό.

Τρόπος χορήγησης

Για από του στόματος χρήση.

4.3     Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η ταυτόχρονη χρήση του Dulsevia με μη εκλεκτικούς, μη αναστρέψιμους αναστολείς της μονοαμινοοξειδάσης (ΜΑΟΙs) αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.5).

Ηπατική νόσος που οδηγεί σε ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Το Dulsevia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με φλουβοξαμίνη, σιπροφλοξασίνη ή ενοξασίνη (δηλαδή ισχυρούς αναστολείς του CYP1A2), καθώς ο συνδυασμός οδηγεί σε αυξημένες συγκεντρώσεις ντουλοξετίνης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.5).

Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min) (βλ. παράγραφο 4.4).

Η έναρξη θεραπείας με Dulsevia αντενδείκνυται σε ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση που θα μπορούσε να εκθέσει τους ασθενείς σε ενδεχόμενο κίνδυνο υπερτασικής κρίσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

4.4     Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μανία και επιληπτικές κρίσεις

Το Dulsevia θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό μανίας ή με διάγνωση διπολικής διαταραχής, και/ή επιληπτικών κρίσεων.

Μυδρίαση

Η μυδρίαση έχει αναφερθεί σε σχέση με την ντουλοξετίνη, επομένως, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του Dulsevia σε ασθενείς με αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, ή σε εκείνους που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας.

Αρτηριακή πίεση και καρδιακός ρυθμός

H ντουλοξετίνη έχει συσχετισθεί με μία αύξηση της αρτηριακής πίεσης και με κλινικά σημαντική υπέρταση σε μερικούς ασθενείς. Αυτό ενδέχεται να οφείλεται στη νοραδρενεργική δράση της ντουλοξετίνης. Περιπτώσεις υπερτασικών κρίσεων έχουν αναφερθεί με ντουλοξετίνη, ειδικά σε ασθενείς με προϋπάρχουσα υπέρταση. Επομένως, σε ασθενείς με γνωστή υπέρταση και/ή άλλη καρδιακή νόσο, συνιστάται η παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης, ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της θεραπείας. Η ντουλοξετίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς των οποίων οι παθήσεις θα μπορούσαν να επιδεινωθούν από αυξημένο καρδιακό ρυθμό ή από αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Προσοχή πρέπει να δίνεται επίσης όταν η ντουλοξετίνη χρησιμοποιείται με φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να επηρεάσουν το μεταβολισμό της (βλ. παράγραφο 4.5). Σε ασθενείς που εμφανίζουν μία διαρκή αύξηση της αρτηριακής πίεσης ενόσω λαμβάνουν ντουλοξετίνη, πρέπει να εξετάζεται είτε η μείωση της δόσης είτε η σταδιακή διακοπή (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση, δεν θα πρέπει να ξεκινά η θεραπεία με ντουλοξετίνη (βλ. παράγραφο 4.3).

Νεφρική δυσλειτουργία

Αυξημένες συγκεντρώσεις της ντουλοξετίνης στο πλάσμα εμφανίζονται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min). Για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, βλ. παράγραφο 4.3. Για πληροφορίες για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, βλ. παράγραφο 4.2.

Σύνδρομο σεροτονίνης

Όπως και με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες, το σύνδρομο σεροτονίνης, μια κατάσταση δυνητικά απειλητική για τη ζωή, ενδέχεται να εμφανισθεί με τη θεραπεία με ντουλοξετίνη, ιδιαίτερα κατά την ταυτόχρονη χρήση με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες (συμπεριλαμβανομένων των SSRIs, των SNRIs, των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών ή των τριπτανών), με παράγοντες που επηρεάζουν το μεταβολισμό της σεροτονίνης, όπως οι MAOIs, με αντιψυχωσικά ή άλλους ανταγωνιστές της ντοπαμίνης ή με βουπρενορφίνη που ενδέχεται να επηρεάσουν τα συστήματα σεροτονινεργικών νευροδιαβιβαστών (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Αν η ταυτόχρονη θεραπεία με ντουλοξετίνης και άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες που ενδέχεται να επηρεάσουν τα συστήματα σεροτονινεργικών και/ή ντοπαμινεργικών νευροδιαβιβαστών κρίνεται κλινικά απαραίτητη, συστήνεται προσεκτική παρακολούθηση του ασθενή, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της έναρξης της θεραπείας και των αυξήσεων της δόσης.

Τα συμπτώματα του συνδρόμου σεροτονίνης μπορεί να περιλαμβάνουν αλλαγές στη νοητική κατάσταση (π.χ., διέγερση, ψευδαισθήσεις, κώμα), αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος (π.χ., ταχυκαρδία, ασταθής πίεση αίματος, υπερθερμία), νευρομυϊκές διαταραχές (π.χ., υπεραντανακλαστικότητα, έλλειψη συντονισμού) και/ή γαστρεντερικά συμπτώματα (π.χ., ναυτία, έμετος, διάρροια).

Βαλσαμόχορτο (St Johns wort)

Ανεπιθύμητες ενέργειες ενδέχεται να είναι πιο συχνές κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης του Dulsevia με φυτικά σκευάσματα που περιέχουν βαλσαμόχορτο (St John’s wort/Hypericum perforatum).

Aυτοκτονία

Μείζων Καταθλιπτική Διαταραχή και Γενικευμένη Αγχώδης Διαταραχή: Η κατάθλιψη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων, αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας (συμβάματα σχετιζόμενα με αυτοκτονία). Ο κίνδυνος αυτός παραμένει έως ότου επέλθει σημαντική ύφεση. Καθώς μπορεί να μην εμφανιστεί βελτίωση κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων ή περισσότερων εβδομάδων θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά έως ότου επέλθει τέτοια βελτίωση. Αποτελεί γενική κλινική εμπειρία ότι ο κίνδυνος αυτοκτονίας μπορεί να αυξηθεί κατά τα πρώιμα στάδια ανάρρωσης.

Άλλες ψυχιατρικές καταστάσεις για τις οποίες συνταγογραφείται το Dulsevia, μπορούν επίσης να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο συμβαμάτων σχετιζόμενων με αυτοκτονία. Επιπρόσθετα, αυτές οι καταστάσεις μπορεί να εμφανίζουν συννοσηρότητα με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή. Για το λόγο αυτό, οι ίδιες προφυλάξεις που λαμβάνονται κατά τη θεραπεία ασθενών με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, πρέπει να λαμβάνονται και κατά τη θεραπεία ασθενών με άλλες ψυχιατρικές διαταραχές.

Ασθενείς με ιστορικό συμβαμάτων σχετιζόμενων με αυτοκτονία ή εκείνοι που παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού αυτοκτονικό ιδεασμό πριν από την έναρξη της θεραπείας είναι γνωστό ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων ή αυτοκτονικής συμπεριφοράς, και πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μια μετά-ανάλυση, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών αντικαταθλιπτικών φαρμακευτικών προϊόντων σε ψυχιατρικές διαταραχές έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς με αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 25 ετών.

Περιπτώσεις αυτοκτονικών σκέψεων και αυτοκτονικών συμπεριφορών έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ντουλοξετίνη ή αμέσως μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

Στενή επίβλεψη των ασθενών, και ιδιαίτερα αυτών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο, πρέπει να συνοδεύει τη θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα, ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας και μετά από αλλαγές της δόσης. Οι ασθενείς (και οι περιθάλποντές τους) πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση σχετικά με την ανάγκη παρακολούθησης για οποιαδήποτε κλινική επιδείνωση, αυτοκτονική συμπεριφορά ή σκέψεις και ασυνήθιστες αλλαγές στη συμπεριφορά και να αναζητούν ιατρική συμβουλή αμέσως εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.

Διαβητικό Περιφερικό Νευροπαθητικό Άλγος: Όπως συμβαίνει με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα με παρόμοια φαρμακολογική δράση (αντικαταθλιπτικά), μεμονωμένες περιπτώσεις αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικών συμπεριφορών έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ντουλοξετίνη ή αμέσως μετά τη διακοπή της θεραπείας. Σχετικά με τους παράγοντες κινδύνου για την αυτοκτονικότητα στην κατάθλιψη, βλ. πιο πάνω. Οι γιατροί πρέπει να ενθαρρύνουν τους ασθενείς να αναφέρουν οποιεσδήποτε σκέψεις ή συναισθήματα δυσφορίας οποιαδήποτε στιγμή.

Χρήση σε παιδιά και έφηβους ηλικίας κάτω των 18 ετών

Το Dulsevia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στη θεραπεία παιδιών και εφήβων κάτω των 18 ετών. Συμπεριφορές σχετιζόμενες με αυτοκτονία (απόπειρες αυτοκτονίας και αυτοκτονικές σκέψεις), και εχθρότητα (κυρίως επιθετικότητα, αντιθετική συμπεριφορά και οργή) παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε κλινικές δοκιμές μεταξύ παιδιών και εφήβων που έλαβαν θεραπεία με αντικαταθλιπτικά συγκριτικά με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Εάν παρόλα αυτά, βάσει κλινικής ανάγκης, ληφθεί απόφαση χορήγησης φαρμακευτικής αγωγής, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά για την εμφάνιση αυτοκτονικών συμπτωμάτων (βλ. παράγραφο 5.1). Επιπλέον, δεν υπάρχουν μακροχρόνια δεδομένα ασφάλειας σε παιδιά και έφηβους αναφορικά με τη σωματική ανάπτυξη, την ωρίμανση και τη γνωστική και συμπεριφορική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 4.8).

Αιμορραγία

Έχουν υπάρξει αναφορές αιμορραγικών ανωμαλιών, όπως εκχυμώσεις, πορφύρα και γαστρεντερική αιμορραγία με εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs) και με αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης/νοραδρεναλίνης (SNRIs), συμπεριλαμβανομένης της ντουλοξετίνης. Η ντουλοξετίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας μετά τον τοκετό (βλ. παράγραφο 4.6). Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά και/ή φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τη λειτουργία των αιμοπεταλίων (π.χ. ΜΣΑΦ ή ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ)), και σε ασθενείς με γνωστές αιμορραγικές τάσεις.

Υπονατριαιμία

Υπονατριαιμία έχει αναφερθεί όταν χορηγείται ντουλοξετίνη, συμπεριλαμβανομένων των περιπτώσεων με νάτριο ορού μικρότερο των 110 mmol/l. Η υπονατριαιμία ενδέχεται να οφείλεται σε σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH). Η πλειοψηφία των περιπτώσεων υπονατριαιμίας αναφέρθηκαν σε ηλικιωμένους, ιδιαίτερα όταν συνδυάζεται με πρόσφατο ιστορικό, ή κατάσταση που προδιαθέτει σε διαταραχή του ισοζυγίου υγρών. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο υπονατριαιμίας, όπως οι ηλικιωμένοι, οι ασθενείς με κίρρωση ήπατος, ή οι αφυδατωμένοι ασθενείς ή αυτοί που λαμβάνουν θεραπεία με διουρητικά.

Διακοπή της θεραπείας

Συμπτώματα απόσυρσης είναι συχνά όταν διακόπτεται η θεραπεία, ιδιαίτερα όταν η διακοπή είναι απότομη (βλ. παράγραφο 4.8). Σε κλινικές δοκιμές, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με την απότομη διακοπή της θεραπείας εμφανίστηκαν περίπου στο 45% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ντουλοξετίνη και στο 23% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ο κίνδυνος εμφάνισης συμπτωμάτων απόσυρσης που παρατηρείται με τους SSRIs και SRNIs μπορεί να εξαρτάται από αρκετούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της διάρκειας και της δόσης της θεραπείας και του ρυθμού μείωσης της δόσης. Οι πιο συχνά αναφερόμενες αντιδράσεις παρατίθενται στην παράγραφο 4.8. Γενικά, τα συμπτώματα αυτά είναι ήπια έως μέτρια, ωστόσο, σε μερικούς ασθενείς ενδέχεται να είναι σοβαρής έντασης. Συνήθως εμφανίζονται εντός των πρώτων λίγων ημερών από τη διακοπή της θεραπείας, αλλά έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές τέτοιων συμπτωμάτων σε ασθενείς που εκ παραδρομής παρέλειψαν μία δόση. Γενικά, τα συμπτώματα αυτά είναι αυτoπεριοριζόμενα και συνήθως παρέρχονται εντός 2 εβδομάδων, αν και σε ορισμένα άτομα μπορεί να είναι παρατεταμένα (2-3 μήνες ή περισσότερο). Επομένως, συνιστάται η σταδιακή μείωση της ντουλοξετίνης κατά τη διακοπή της θεραπείας για ένα διάστημα τουλάχιστον 2 εβδομάδων, ανάλογα με τις ανάγκες του ασθενή (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηλικιωμένοι

Τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση 120 mg ντουλοξετίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή και γενικευμένη αγχώδη διαταραχή είναι περιορισμένα. Επομένως, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη θεραπεία ηλικιωμένων με τη μέγιστη δοσολογία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ακαθησία/ψυχοκινητική ανησυχία

Η χρήση της ντουλοξετίνης έχει συσχετισθεί με την ανάπτυξη ακαθησίας, που χαρακτηρίζεται από μία υποκειμενικά δυσάρεστη ή ενοχλητική ανησυχία και ανάγκη για κίνηση που συχνά συνοδεύεται από αδυναμία του ασθενή να καθίσει ή να παραμείνει σε ακινησία. Αυτό είναι πιθανότερο να συμβεί εντός των πρώτων λίγων εβδομάδων της θεραπείας. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν τα συμπτώματα αυτά, η αύξηση της δόσης μπορεί να είναι επιβλαβής.

Φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν ντουλοξετίνη

Η ντουλοξετίνη διατίθεται με διαφορετικές εμπορικές ονομασίες σε αρκετές ενδείξεις (για τη θεραπεία του διαβητικού νευροπαθητικού άλγους, για τη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, για τη γενικευμένη αγχώδη διαταραχή και για την ακράτεια ούρων από προσπάθεια). Η χρήση περισσοτέρων του ενός από αυτά τα προϊόντα ταυτόχρονα πρέπει να αποφεύγεται.

Ηπατίτιδα/αυξημένα ηπατικά ένζυμα

Περιπτώσεις ηπατικής κάκωσης, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων (>10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο), ηπατίτιδας και ίκτερου έχουν αναφερθεί με την ντουλοξετίνη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι περισσότερες από αυτές εμφανίσθηκαν κατά τη διάρκεια των πρώτων μηνών της θεραπείας. Η μορφή της ηπατικής βλάβης ήταν κυρίως ηπατοκυτταρική. Η ντουλοξετίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με ηπατική κάκωση.

Σεξουαλική δυσλειτουργία

Οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs)/αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης (SNRIs) ενδέχεται να προκαλέσουν συμπτώματα σεξουαλικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.8). Έχουν υπάρξει αναφορές μακροχρόνιας σεξουαλικής δυσλειτουργίας, όπου τα συμπτώματα συνεχίστηκαν παρά τη διακοπή των SSRIs/SNRIs.

Σακχαρόζη

Το Dulsevia περιέχει σακχαρόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη, δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σακχαράσης-ισομαλτάσης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5     Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟIs): Λόγω του κινδύνου του συνδρόμου σεροτονίνης, η ντουλοξετίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μη εκλεκτικούς μη αναστρέψιμους αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟIs), ή εντός τουλάχιστον 14 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας με έναν ΜΑΟI. Με βάση το χρόνο ημίσειας ζωής της ντουλοξετίνης, πρέπει να μεσολαβούν τουλάχιστον 5 ημέρες μετά τη διακοπή του Dulsevia και πριν από την έναρξη της θεραπείας με έναν ΜΑΟI (βλ. παράγραφο 4.3).

Η ταυτόχρονη χρήση του Dulsevia με εκλεκτικούς, αναστρέψιμους αναστολείς MAOIs, όπως η μοκλοβεμίδη, δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). Το αντιβιοτικό λινεζολίδη είναι ένας αναστρέψιμος μη εκλεκτικός MAOI και δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με Dulsevia (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναστολείς του CYP1A2: Επειδή το CYP1A2 εμπλέκεται στο μεταβολισμό της ντουλοξετίνης, η ταυτόχρονη χρήση της ντουλοξετίνης με ισχυρούς αναστολείς του CYP1A2 είναι πιθανό να επιφέρει υψηλότερες συγκεντρώσεις ντουλοξετίνης. Η φλουβοξαμίνη (100 mg άπαξ ημερησίως), ένας ισχυρός αναστολέας του CYP1A2, μείωσε τη φαινομενική κάθαρση της ντουλοξετίνης στο πλάσμα περίπου κατά 77% και αύξησε την AUCο-t κατά 6 φορές. Επομένως, το Dulsevia δεν πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με ισχυρούς αναστολείς του CYP1A2, όπως η φλουβοξαμίνη (βλ. παράγραφο 4.3).

Φαρμακευτικά προϊόντα του ΚΝΣ: Ο κίνδυνος χρήσης της ντουλοξετίνης σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που δρουν στο ΚΝΣ, εκτός των περιπτώσεων που περιγράφονται στην παρούσα παράγραφο, δεν έχει συστηματικά αξιολογηθεί. Επομένως, συνιστάται προσοχή όταν το Dulsevia λαμβάνεται σε συνδυασμό με άλλα κεντρικώς δρώντα φαρμακευτικά προϊόντα ή ουσίες, συμπεριλαμβανομένων του οινοπνεύματος και των κατασταλτικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. βενζοδιαζεπίνες, μορφινομιμητικά, αντιψυχωσικά, φαινοβαρβιτάλη, κατασταλτικά αντιισταμινικά).

Σεροτονινεργικοί παράγοντες: Σε σπάνιες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί σύνδρομο σεροτονίνης σε ασθενείς που χρησιμοποιούσαν SSRIs/SNRIs ταυτόχρονα με σεροτονινεργικούς παράγοντες. Συνιστάται προσοχή εάν το Dulsevia χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με σεροτονινεργικούς παράγοντες, όπως οι SSRIs, οι SNRIs, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, όπως η χλωριμιπραμίνη ή η αμιτριπτυλίνη, οι MAOIs, όπως η μοκλοβεμίδη ή η λινεζολίδη, το βαλσαμόχορτο (St John’s wort/Hypericum perforatum) ή οι τριπτάνες, η βουπρενορφίνη, η τραμαδόλη, η πεθιδίνη και η τρυπτοφάνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Επίδραση της ντουλοξετίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP1A2: Η φαρμακοκινητική της θεοφυλλίνης, ενός υποστρώματος του CYP1A2, δεν επηρεάστηκαν σημαντικά από τη συγχορήγηση με ντουλοξετίνη (60 mg δύο φορές ημερησίως).

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2D6: Η ντουλοξετίνη είναι ένας μέτριος αναστολέας του CYP2D6. Όταν η ντουλοξετίνη χορηγήθηκε σε δόση 60 mg δύο φορές ημερησίως με μία εφάπαξ δόση δεσιπραμίνης, ενός υποστρώματος του CYP2D6, η AUC της δεσιπραμίνης αυξήθηκε κατά 3 φορές. Η συγχορήγηση της ντουλοξετίνης (40 mg δύο φορές ημερησίως) αυξάνει την AUC της τολτεροδίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση (2 mg δύο φορές ημερησίως) κατά 71%, αλλά δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική του ενεργού 5-υδροξυ μεταβολίτη της και δεν συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας. Συνιστάται προσοχή εάν το Dulsevia συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2D6 (ρισπεριδόνη, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά [TCAs], όπως νορτριπτυλίνη, αμιτριπτυλίνη, και ιμιπραμίνη), ειδικά αν έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη (όπως φλεκαϊνίδη, προπαφαινόνη και μετοπρολόλη).

Από του στόματος αντισυλληπτικά και άλλοι στεροειδείς παράγοντες: Τα αποτελέσματα in vitro μελετών αποδεικνύουν ότι η ντουλοξετίνη δεν επάγει την καταλυτική δραστηριότητα του CYP3A. Ειδικές in vivo μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων δεν έχουν πραγματοποιηθεί.

Αντιπηκτικά και αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες: Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η ντουλοξετίνη συνδυάζεται με από του στόματος αντιπηκτικά ή αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες εξαιτίας του δυνητικά αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας που αποδίδεται σε φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση. Επιπλέον, έχουν αναφερθεί αυξήσεις στις τιμές του INR όταν η ντουλοξετίνη συγχορηγήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με βαρφαρίνη. Εντούτοις, η ταυτόχρονη χορήγηση ντουλοξετίνης με βαρφαρίνη σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης, σε υγιείς εθελοντές, ως μέρος μίας κλινικής φαρμακολογικής μελέτης, δεν επέφερε κλινικά σημαντική μεταβολή του INR από την αρχική τιμή ή της φαρμακοκινητικής της R- ή της S- βαρφαρίνης.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην ντουλοξετίνη

Αντιόξινα και Η2 ανταγωνιστές: Η συγχορήγηση της ντουλοξετίνης με αντιόξινα που περιέχουν αργίλιο και μαγνήσιο ή της ντουλοξετίνης με τη φαμοτιδίνη δεν είχε σημαντική επίδραση στο ρυθμό ή την έκταση της απορρόφησης της ντουλοξετίνης μετά τη χορήγηση μίας από του στόματος δόσης 40 mg.

Επαγωγείς του CYP1A2: Φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού έχουν δείξει ότι οι καπνιστές έχουν περίπου 50% χαμηλότερες συγκεντρώσεις ντουλοξετίνης στο πλάσμα συγκριτικά με μη καπνιστές.

4.6     Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γονιμότητα

Σε μελέτες σε ζώα, η ντουλοξετίνη δεν είχε καμία επίδραση στην ανδρική γονιμότητα, και επιδράσεις στις γυναίκες ήταν μόνο εμφανείς σε δόσεις που προκάλεσαν μητρική τοξικότητα.

Κύηση

Μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης (AUC)  της ντουλοξετίνης χαμηλότερα από τη μέγιστη κλινική έκθεση (βλ. παράγραφο 5.3).

Δύο μεγάλες μελέτες παρατήρησης δεν υποδηλώνουν συνολικό αυξημένο κίνδυνο μείζονος συγγενούς δυσπλασίας (μία από τις ΗΠΑ συμπεριλάμβανε 2.500 που εκτέθηκαν σε ντουλοξετίνη κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου και μία από την ΕΕ συμπεριλάμβανε 1.500 που εκτέθηκαν σε ντουλοξετίνη κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου). Η ανάλυση για συγκεκριμένες δυσπλασίες, όπως καρδιακές δυσπλασίες, δείχνει ασαφή αποτελέσματα.

Στη μελέτη της ΕΕ, η έκθεση της μητέρας στην ντουλοξετίνη κατά τη διάρκεια της προχωρημένης κύησης (οποιαδήποτε στιγμή από την ηλικία κύησης των 20 εβδομάδων έως τον τοκετό) συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο πρόωρου τοκετού (λιγότερο από 2 φορές, που αντιστοιχεί σε περίπου 6 επιπλέον πρόωρες γεννήσεις ανά 100 γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με ντουλοξετίνη σε προχωρημένη κύηση). Η πλειοψηφία εμφανίστηκε μεταξύ των 35 και 36 εβδομάδων κύησης. Αυτή η συσχέτιση δεν παρατηρήθηκε στη μελέτη των ΗΠΑ.

Τα δεδομένα παρατήρησης των ΗΠΑ παρείχαν στοιχεία για αυξημένο κίνδυνο (λιγότερο από 2 φορές) για αιμορραγία μετά τον τοκετό μετά από έκθεση σε ντουλοξετίνη εντός του τελευταίου μήνα πριν από τη γέννηση.

Επιδημιολογικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η χρήση των SSRIs κατά την κύηση, ιδιαίτερα κατά το τέλος της κύησης, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο της επίμονης πνευμονικής υπέρτασης του νεογνού (PPHN). Παρόλο που καμία μελέτη δεν έχει διερευνήσει τη συσχέτιση της PPHN με τη θεραπεία με SNRIs, αυτός ο δυνητικός κίνδυνος με την ντουλοξετίνη δεν μπορεί να αποκλειστεί, λαμβάνοντας υπόψη το σχετικό μηχανισμό δράσης (αναστολή της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης).

Όπως συμβαίνει με άλλα σεροτονινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπτώματα εκ διακοπής ενδέχεται να εμφανισθούν στο νεογνό μετά από χρήση ντουλοξετίνης από τη μητέρα κοντά στον τοκετό. Τα συμπτώματα εκ διακοπής που παρατηρούνται με ντουλοξετίνη μπορεί να περιλαμβάνουν υποτονία, τρόμο, εκνευρισμό, προβλήματα σίτισης, αναπνευστική δυσχέρεια και επιληπτικές κρίσεις. Η πλειοψηφία των περιπτώσεων έχουν συμβεί είτε κατά τη γέννηση ή εντός λίγων ημερών από τη γέννηση.

Το Dulsevia πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση μόνον εάν το ενδεχόμενο όφελος δικαιολογεί τον ενδεχόμενο κίνδυνο για το έμβρυο. Οι γυναίκες πρέπει να συμβουλεύονται να ενημερώνουν τον γιατρό τους εάν μείνουν έγκυες, ή προτίθενται να μείνουν έγκυες, κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Θηλασμός

Η ντουλοξετίνη απεκκρίνεται ελάχιστα στο ανθρώπινο γάλα βάσει μίας μελέτης 6 γαλουχουσών ασθενών, οι οποίες δεν θήλαζαν τα παιδιά τους. Η εκτιμώμενη ημερήσια δόση στα βρέφη σε mg/kg είναι περίπου 0,14% της μητρικής δόσης (βλ. παράγραφο 5.2). Καθώς η ασφάλεια της ντουλοξετίνης στα βρέφη δεν είναι γνωστή, η χρήση του Dulsevia κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν συνιστάται.

4.7     Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Το Dulsevia ενδέχεται να σχετίζεται με καταστολή και ζάλη. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται να αποφεύγουν δυνητικά επικίνδυνες εργασίες, όπως οδήγηση ή χειρισμό μηχανημάτων εάν παρουσιάσουν καταστολή ή ζάλη.

4.8     Ανεπιθύμητες ενέργειες

α. Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ντουλοξετίνη ήταν ναυτία, κεφαλαλγία, ξηροστομία, υπνηλία, και ζάλη. Εντούτοις, η πλειονότητα των συχνών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιες έως μέτριες, εμφανίζονταν συνήθως νωρίς μετά την έναρξη της θεραπείας, και οι περισσότερες είχαν την τάση να υποχωρούν ακόμη και με τη συνέχιση της θεραπείας.

β. Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο πίνακας 1 περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν από αυθόρμητες αναφορές και σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές.

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες

Εκτίμηση συχνότητας: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000).

 

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

 

Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Πολύ Σπάνιες

 

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Λαρυγγίτιδα
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Αναφυλακτική αντίδραση

Διαταραχή υπερευαισθησίας

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος
Υποθυρεοειδισμός
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Μειωμένη όρεξη Υπεργλυκαιμία (αναφέρθηκε ειδικά σε διαβητικούς

ασθενείς)

Αφυδάτωση

Υπονατριαιμία

SIADH6

Ψυχιατρικές διαταραχές
Αϋπνία

Διέγερση

Γενετήσια ορμή μειωμένη

Άγχος

Μη φυσιολογικός οργασμός

Μη φυσιολογικά όνειρα

Αυτοκτονικός

ιδεασμός 5,7

Διαταραχή ύπνου

Τριγμός των οδόντων

Αποπροσανατολισμός

Απάθεια

Αυτοκτονική

συμπεριφορά5,7

Μανία

Ψευδαισθήσεις

Επιθετικότητα και οργή4

Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Κεφαλαλγία

Υπνηλία

Ζάλη

Λήθαργος

Tρόμος

Παραισθησία

Μυόκλωνος Ακαθησία7

Νευρικότητα

Διαταραχή στην προσοχή

Δυσγευσία

Δυσκινησία

Σύνδρομο

ανήσυχων ποδών

Κακή ποιότητα

ύπνου

Σύνδρομο

σεροτονίνης6

Σπασμοί1

Ψυχοκινητική

ανησυχία6

Εξωπυραμιδικά συμπτώματα6

Oφθαλμικές διαταραχές
Θαμπή όραση Mυδρίαση

Οπτική

δυσλειτουργία

Γλαύκωμα
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Εμβοές1 Ίλιγγος

Ωταλγία

Καρδιακές διαταραχές
Αίσθημα παλμών Tαχυκαρδία

Υπερκοιλιακή αρρυθμία, κυρίως κολπική μαρμαρυγή

 
Αγγειακές διαταραχές
Αρτηριακή πίεση αυξημένη3

Έξαψη

Συγκοπή2

Υπέρταση3,7

Oρθοστατική υπόταση2

Περιφερική ψυχρότητα

Υπερτασική κρίση3,6
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου
Χασμουρητό Συσφιγκτικό αίσθημα λαιμού

Επίσταξη

Διάμεση πνευμονοπάθεια10

Ηωσινοφιλική πνευμονία6

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Nαυτία

Ξηροστομία

Δυσκοιλιότητα

Διάρροια

Κοιλιακό άλγος

Έμετος

Δυσπεψία

Μετεωρισμός

Αιμορραγία του γαστρεντερικού συστήματος7

Γαστρεντερίτιδα

Eρυγή

Γαστρίτιδα

Δυσφαγία

Στοματίτιδα

Αιματοχεσία

Απόπνοια

Μικροσκοπική κολίτιδα9

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Hπατίτιδα3

Αυξημένα ηπατικά ένζυμα (ALT, AST, αλκαλική φωσφατάση)

Οξεία ηπατική κάκωση

Ηπατική ανεπάρκεια6

Ίκτερος6

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Εφίδρωση αυξημένη

Εξάνθημα

Νυκτερινοί ιδρώτες

Κνίδωση

Δερματίτιδα από επαφή

Κρύος ιδρώτας

Αντιδράσεις φωτοευαισθησίας

Αυξημένη τάση εκχυμώσεων

Σύνδρομο Stevens-Johnson6

Αγγειονευρωτικό οίδημα6

 

Δερματική αγγειίτιδα
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Μυοσκελετικό άλγος

Μυϊκός σπασμός

Μυϊκό σφίξιμο

Μυϊκές δεσμιδώσεις

Τρισμός

 

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Δυσουρία

Συχνουρία

Κατακράτηση ούρων

Δυσκολία στην ούρηση

Nυκτουρία

Πολυουρία

Μειωμένη ροή των ούρων

Μη φυσιολογική οσμή ούρων
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Στυτική δυσλειτουργία

Διαταραχές εκσπερμάτισης

Καθυστερημένη εκσπερμάτιση

Γυναικολογική αιμορραγία

Διαταραχές εμμήνου ρύσης

Σεξουαλική δυσλειτουργία

Άλγος όρχεων

Συμπτώματα εμμηνόπαυσης

Γαλακτόρροια

Υπερπρολακτιναιμία

Αιμορραγία μετά

τον τοκετό6

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πτώσεις8

Κόπωση

Θωρακικό άλγος7

Αίσθηση μη φυσιολογική

Αίσθηση ψυχρού

Δίψα

Ρίγη

Αίσθημα κακουχίας

Αίσθηση θερμού

Διαταραχές στη βάδιση

Παρακλινικές εξετάσεις
Σωματικό βάρος μειωμένο Σωματικό βάρος αυξημένο

Κρεατινοφωσφοκι-νάση αίματος αυξημένη

Κάλιο αίματος αυξημένο

Χοληστερόλη αίματος αυξημένη

 

1 Περιπτώσεις σπασμών και περιπτώσεις εμβοών έχουν επίσης αναφερθεί μετά τη διακοπή της θεραπείας.

2 Περιπτώσεις ορθοστατικής υπότασης και συγκοπής έχουν αναφερθεί ειδικά κατά την έναρξη της θεραπείας.

3 Βλ. παράγραφο 4.4.

4 Περιπτώσεις επιθετικότητας και θυμού έχουν αναφερθεί ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας ή μετά τη διακοπή της θεραπείας.

5 Περιπτώσεις αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικών συμπεριφορών έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ντουλοξετίνη ή λίγο μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

6 Εκτιμώμενη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά. Δεν παρατηρήθηκαν στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές.

7 Δεν διαφέρει στατιστικά σημαντικά από το εικονικό φάρμακο.

8 Οι πτώσεις ήταν πιο συχνές στους ηλικιωμένους (≥65 ετών).

9 Εκτιμώμενη συχνότητα βάσει όλων των δεδομένων κλινικών δοκιμών.

10 Εκτιμώμενη συχνότητα βάσει των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών.

γ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η διακοπή της ντουλοξετίνης (ιδιαίτερα όταν είναι απότομη) συχνά οδηγεί σε συμπτώματα απόσυρσης. Ζάλη, διαταραχές αισθητικότητας (συμπεριλαμβανομένων παραισθησίας ή αισθήματος προσομοιάζοντος με ηλεκτροπληξία, ιδιαίτερα στο κεφάλι), διαταραχές ύπνου (συμπεριλαμβανομένων αϋπνίας και έντονων ονείρων), κόπωση, υπνηλία, διέγερση ή άγχος, ναυτία και/ή έμετος, τρόμος, κεφαλαλγία, μυαλγία, ευερεθιστότητα, διάρροια, υπεριδρωσία και ίλιγγος είναι οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Γενικά, για τους SSRIs και SNRIs, τα συμβάματα αυτά είναι ήπια έως μέτρια και αυτοπεριοριζόμενα, ωστόσο, σε μερικούς ασθενείς μπορεί να είναι σοβαρά και/ή παρατεταμένα. Ως εκ τούτου, συνιστάται όταν δεν απαιτείται πλέον η θεραπεία με ντουλοξετίνη, να πραγματοποιείται η σταδιακή διακοπή της θεραπείας με μείωση της δόσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Στην 12 εβδομάδων οξεία φάση τριών κλινικών δοκιμών με ντουλοξετίνη σε ασθενείς με διαβητικό νευροπαθητικό άλγος, μικρές αλλά στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στη γλυκόζη νηστείας στο αίμα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ντουλοξετίνη. Η HbA1c ήταν σταθερή και στους υπό θεραπεία με ντουλοξετίνη και στους υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο ασθενείς. Στη φάση επέκτασης αυτών των μελετών, η οποία διήρκεσε έως και 52 εβδομάδες, υπήρχε μία αύξηση στην HbA1c τόσο στην ομάδα της ντουλοξετίνης όσο και στην ομάδα της συνήθους ιατρικής φροντίδας, αλλά η μέση αύξηση ήταν μεγαλύτερη κατά 0,3% στην ομάδα υπό θεραπεία με ντουλοξετίνη. Επίσης, υπήρξε μία μικρή αύξηση στη γλυκόζη νηστείας στο αίμα και στην ολική χοληστερόλη στους ασθενείς υπό θεραπεία με ντουλοξετίνη ενώ οι εργαστηριακές αυτές εξετάσεις έδειξαν μία μικρή μείωση στην ομάδα της συνήθους ιατρικής φροντίδας.

Το διορθωμένο ως προς τον καρδιακό ρυθμό QT διάστημα στους ασθενείς υπό θεραπεία με ντουλοξετίνη δεν διέφερε από εκείνο που παρατηρήθηκε στους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις μετρήσεις των QT, PR, QRS, ή QTcB μεταξύ των ασθενών υπό θεραπεία με ντουλοξετίνη και εκείνων υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

δ. Παιδιατρικός πληθυσμός

Συνολικά 509 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 7 έως 17 ετών με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή και 241 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 7 έως 17 ετών με γενικευμένη αγχώδη διαταραχή έλαβαν θεραπεία με ντουλοξετίνη σε κλινικές δοκιμές. Γενικά, το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών της ντουλοξετίνης σε παιδιά και εφήβους ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες.

Συνολικά 467 παιδιατρικοί ασθενείς που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν σε ντουλοξετίνη σε κλινικές δοκιμές, παρουσίασαν μέση μείωση του σωματικού βάρους κατά 0,1 kg στις 10 εβδομάδες σε σύγκριση με μέση αύξηση κατά 0,9 kg σε 353 ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Στη συνέχεια, κατά τη διάρκεια της περιόδου επέκτασης τεσσάρων έως έξι μηνών, οι ασθενείς κατά μέσο όρο έτειναν προς την ανάκτηση της αναμενόμενης εκατοστιαίας αρχικής τιμής του σωματικού τους βάρους βάσει δεδομένων πληθυσμού αντίστοιχων σε ηλικία και φύλο ατόμων.

Σε μελέτες διάρκειας έως και 9 μηνών, συνολική μέση μείωση 1% στην εκατοστιαία θέση του ύψους (μείωση 2% σε παιδιά (7-11 ετών) και αύξηση 0,3% σε εφήβους (12-17 ετών)) παρατηρήθηκε στους παιδιατρικούς ασθενείς υπό θεραπεία με ντουλοξετίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9     Υπερδοσολογία

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας, μόνης ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, με δόσεις ντουλοξετίνης 5.400 mg. Έχουν συμβεί κάποιοι θάνατοι, κυρίως με συνδυασμένη υπερδοσολογία, αλλά επίσης και μόνο με ντουλοξετίνη σε δόση περίπου 1.000 mg. Σημεία και συμπτώματα υπερδοσολογίας (με ντουλοξετίνη μόνο ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα) περιλαμβάνουν υπνηλία, κώμα, σύνδρομο σεροτονίνης, επιληπτικές κρίσεις, έμετο και ταχυκαρδία.

Δεν είναι γνωστό ειδικό αντίδοτο για την ντουλοξετίνη, αλλά εάν επακολουθήσει σύνδρομο σεροτονίνης, μπορεί να εξετασθεί η ειδική θεραπεία (όπως με κυπροεπταδίνη και/ή έλεγχος θερμοκρασίας σώματος). Πρέπει να εξασφαλισθεί ελεύθερος αεραγωγός. Συνιστάται η παρακολούθηση των καρδιακών λειτουργιών και των ζωτικών σημείων, μαζί με τα κατάλληλα συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα. Η πλύση στομάχου μπορεί να ενδείκνυται εάν πραγματοποιηθεί σύντομα μετά τη λήψη ή σε συμπτωματικούς ασθενείς. Ο ενεργός άνθρακας μπορεί να είναι χρήσιμος στον περιορισμό της απορρόφησης. Η ντουλοξετίνη έχει μεγάλο όγκο κατανομής και η προκαλούμενη διούρηση, η αιμοπροσρόφηση, και η αφαιμαξομετάγγιση δεν αναμένεται να είναι ωφέλιμες.

  1. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1     Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ψυχοαναληπτικά, άλλα αντικαταθλιπτικά, κωδικός ATC: N06AX21.

Μηχανισμός δράσης

Η ντουλοξετίνη είναι συνδυασμένος αναστολέας της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (5-ΗΤ) και της νοραδρεναλίνης (ΝΑ). Αναστέλλει ασθενώς την επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης και δεν έχει σημαντική συγγένεια με τους ισταμινεργικούς, τους ντοπαμινεργικούς, τους χολινεργικούς και τους αδρενεργικούς υποδοχείς. Η ντουλοξετίνη προκαλεί δοσο-εξαρτώμενες αυξήσεις των εξωκυτταρικών επιπέδων σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου ζώων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η ντουλοξετίνη επανέφερε στο φυσιολογικό τον ουδό του άλγους σε αρκετά προκλινικά μοντέλα νευροπαθητικού και φλεγμονώδους άλγους και εξασθένισε την προκύπτουσα από το άλγος συμπεριφορά σε ένα πρότυπο επιμένοντος άλγους. Η ανασταλτική δράση της ντουλοξετίνης στο άλγος πιστεύεται ότι είναι αποτέλεσμα ενίσχυσης των κατιουσών ανασταλτικών οδών του άλγους στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μείζων Καταθλιπτική Διαταραχή: Η ντουλοξετίνη μελετήθηκε σε ένα κλινικό πρόγραμμα που περιλάμβανε 3.158 ασθενείς (1.285 άνθρωπο-έτη έκθεσης) που πληρούσαν τα κριτήρια DSM-IV για τη μείζονα κατάθλιψη. Η αποτελεσματικότητα της ντουλοξετίνης στη συνιστώμενη δόση των 60 mg μία φορά την ημέρα αποδείχθηκε στο σύνολο των τριών τυχαιοποιημένων, διπλά-τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών σταθερής δόσης οξείας φάσης σε ενήλικες περιπατητικούς ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή. Συνολικά, η αποτελεσματικότητα της ντουλοξετίνης έχει αποδειχθεί σε ημερήσιες δόσεις μεταξύ 60 mg και 120 mg στο σύνολο των πέντε από τις επτά τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σταθερής δόσης οξείας φάσης μελέτες σε ενήλικες περιπατητικούς ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή.

Η ντουλοξετίνη έδειξε στατιστική ανωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου όπως μετρήθηκε από τη βελτίωση της συνολικής βαθμολογίας στην Κλίμακα Εκτίμησης Κατάθλιψης 17 παραγόντων του Hamilton (HAM-D) (που περιλαμβάνει τόσο τα συναισθηματικά όσο και τα σωματικά συμπτώματα της κατάθλιψης). Τα ποσοστά ανταπόκρισης και ύφεσης ήταν επίσης στατιστικά σημαντικά υψηλότερα με την ντουλοξετίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Μόνο ένα μικρό ποσοστό ασθενών που συμμετείχαν στις βασικές κλινικές δοκιμές είχαν σοβαρή κατάθλιψη (HAM-D>25 κατά την έναρξη).

Σε μελέτη πρόληψης των υποτροπών, οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην 12 εβδομάδων οξεία θεραπεία ανοιχτής επισήμανσης με ντουλοξετίνη 60 mg άπαξ ημερησίως, τυχαιοποιήθηκαν είτε σε ντουλοξετίνη 60 mg άπαξ ημερησίως είτε σε εικονικό φάρμακο για επιπλέον 6 μήνες. Η ντουλοξετίνη 60 mg άπαξ ημερησίως έδειξε στατιστικά σημαντική ανωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου (p=0,004) στη μέτρηση της κύριας έκβασης, την πρόληψη των υποτροπών της κατάθλιψης, όπως μετρήθηκε από το χρόνο μέχρι την υποτροπή. Η επίπτωση των υποτροπών κατά τη διάρκεια της 6μηνης διπλά τυφλής περιόδου παρακολούθησης ήταν 17% και 29% για την ντουλοξετίνη και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.

Κατά τη διάρκεια 52 εβδομάδων ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο διπλά-τυφλής θεραπείας, οι ασθενείς υπό θεραπεία με ντουλοξετίνη με υποτροπιάζουσα μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (MDD) παρέμειναν ελεύθεροι συμπτωμάτων για σημαντικά μεγαλύτερο χρονικό διάστημα (p<0,001) συγκριτικά με τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο. Όλοι οι ασθενείς είχαν προηγουμένως ανταποκριθεί στην ντουλοξετίνη κατά τη διάρκεια θεραπείας ανοιχτής επισήμανσης με ντουλοξετίνη (28 έως 34 εβδομάδες) σε δόσεις 60 έως 120 mg/ημέρα. Κατά τη διάρκεια της 52 εβδομάδων ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο διπλά-τυφλής φάσης θεραπείας, το 14,4% των ασθενών υπό θεραπεία με ντουλοξετίνη και το 33,1% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο παρουσίασαν επανεμφάνιση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων τους (p<0,001).

Η επίδραση της ντουλοξετίνης 60 mg άπαξ ημερησίως σε ηλικιωμένους καταθλιπτικούς ασθενείς (≥65 ετών) έχει ειδικά εξετασθεί σε μία μελέτη, η οποία έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά στη μείωση της βαθμολογίας στην HAMD17 για τους ασθενείς υπό θεραπεία με ντουλοξετίνη συγκριτικά με εκείνους υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η ανεκτικότητα της ντουλοξετίνης 60 mg άπαξ ημερησίως σε ηλικιωμένους ασθενείς ήταν συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε σε νεότερους ενήλικες. Ωστόσο, τα δεδομένα σχετικά με την έκθεση ηλικιωμένων ασθενών στη μέγιστη δόση (120 mg ανά ημέρα) είναι περιορισμένα και έτσι, συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία του πληθυσμού αυτού.

Γενικευμένη Αγχώδης Διαταραχή: Η ντουλοξετίνη κατέδειξε στατιστικά σημαντική ανωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στο σύνολο των πέντε μελετών, συμπεριλαμβανομένων και των τεσσάρων τυχαιοποιημένων, διπλά-τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών οξείας φάσης καθώς και στη μελέτη πρόληψης της υποτροπής σε ενήλικους ασθενείς με γενικευμένη αγχώδη διαταραχή.

Η ντουλοξετίνη κατέδειξε στατιστικά σημαντική ανωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου όπως μετρήθηκε από τη βελτίωση της συνολικής βαθμολογίας στην Κλίμακα Εκτίμησης Άγχους του Hamilton (HAM-Α) και της βαθμολογίας σφαιρικής λειτουργικής έκπτωσης στην Κλίμακα Ανικανότητας Sheehan (SDS). Τα ποσοστά ανταπόκρισης και ύφεσης ήταν επίσης υψηλότερα με την ντουλοξετίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η ντουλοξετίνη έδειξε συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με τη βενλαφαξίνη όσον αφορά τη βελτίωση της συνολικής βαθμολογίας στην HAM-Α.

Σε μελέτη πρόληψης των υποτροπών, οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν σε 6 μήνες οξείας θεραπείας με ντουλοξετίνη ανοιχτής επισήμανσης, τυχαιοποιήθηκαν είτε σε ντουλοξετίνη είτε σε εικονικό φάρμακο για επιπλέον 6 μήνες. Η ντουλοξετίνη 60 mg έως 120 mg άπαξ ημερησίως έδειξε στατιστικά σημαντική ανωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου (p<0,001) στην πρόληψη των υποτροπών, όπως μετρήθηκε από το χρόνο μέχρι την υποτροπή. Η επίπτωση των υποτροπών κατά τη διάρκεια της 6μηνης διπλά-τυφλής περιόδου παρακολούθησης ήταν 14% για την ντουλοξετίνη και 42% για το εικονικό φάρμακο.

Η αποτελεσματικότητα 30-120 mg ντουλοξετίνης (ευέλικτη δοσολογία) άπαξ ημερησίως σε ηλικιωμένους ασθενείς (>65 ετών) με γενικευμένη αγχώδη διαταραχή αξιολογήθηκε σε μελέτη που κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της συνολικής βαθμολογίας στην κλίμακα HAM-A για τους ασθενείς υπό θεραπεία με ντουλοξετίνη σε σύγκριση με τους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια 30-120 mg ντουλοξετίνης άπαξ ημερησίως σε ηλικιωμένους ασθενείς με γενικευμένη αγχώδη διαταραχή ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε μελέτες σε νεότερους ενήλικες ασθενείς. Ωστόσο, τα δεδομένα σχετικά με την έκθεση ηλικιωμένων ασθενών στη μέγιστη δόση (120 mg ανά ημέρα) είναι περιορισμένα και, ως εκ τούτου, συνιστάται προσοχή όταν χρησιμοποιείται αυτή η δόση σε ηλικιωμένο πληθυσμό.

Διαβητικό Περιφερικό Νευροπαθητικό Άλγος: Η αποτελεσματικότητα της ντουλοξετίνης ως θεραπεία του διαβητικού νευροπαθητικού άλγους τεκμηριώθηκε σε 2 τυχαιοποιημένες, 12 εβδομάδων, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, μελέτες σταθερής δόσης σε ενήλικες (22 έως 88 ετών) που έπασχαν από διαβητικό νευροπαθητικό άλγος για τουλάχιστον 6 μήνες. Οι ασθενείς που πληρούσαν τα διαγνωστικά κριτήρια για μείζονα καταθλιπτική διαταραχή αποκλείστηκαν από αυτές τις δοκιμές. Η μέτρηση της κύριας έκβασης ήταν η εβδομαδιαία μέση τιμή του μέσου 24ωρου άλγους, που συλλέχθηκε από το ημερήσιο ημερολόγιο των ασθενών στην κλίμακα 11-σημείων κατά Likert.

Και στις δύο μελέτες, 60 mg ντουλοξετίνης άπαξ ημερησίως και 60 mg δύο φορές ημερησίως μείωσαν σημαντικά το άλγος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η επίδραση σε μερικούς ασθενείς ήταν εμφανής από την πρώτη εβδομάδα θεραπείας. Η διαφορά στη μέση βελτίωση ανάμεσα στα δύο σκέλη θεραπείας με δραστικό φάρμακο δεν ήταν σημαντική. Τουλάχιστον 30% αναφερθείσα μείωση άλγους καταγράφηκε σε περίπου 65% των ασθενών υπό θεραπεία με ντουλοξετίνη έναντι 40% εκείνων με εικονικό φάρμακο. Οι αντίστοιχες μετρήσεις για τουλάχιστον 50% μείωση του άλγους ήταν 50% και 26%, αντίστοιχα. Τα ποσοστά κλινικής ανταπόκρισης (50% ή μεγαλύτερη βελτίωση του άλγους) αναλύθηκαν σύμφωνα με το εάν οι ασθενείς παρουσίασαν υπνηλία ή όχι κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Για τους ασθενείς που δεν παρουσίασαν υπνηλία, κλινική ανταπόκριση παρατηρήθηκε στο 47% των ασθενών που έλαβαν ντουλοξετίνη και στο 27% των ασθενών υπό εικονικό φάρμακο. Τα ποσοστά κλινικής ανταπόκρισης σε ασθενείς που παρουσίασαν υπνηλία ήταν 60% υπό ντουλοξετίνη και 30% υπό εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που δεν εμφάνιζαν μείωση άλγους κατά 30% εντός 60 ημερών θεραπείας ήταν απίθανο να φθάσουν το επίπεδο αυτό κατά τη διάρκεια περαιτέρω θεραπείας.

Σε μία ανοιχτής επισήμανσης μακροχρόνια μη ελεγχόμενη μελέτη, η μείωση του άλγους σε ασθενείς που ανταποκρίνονται σε οξεία θεραπεία 8 εβδομάδων με 60 mg ντουλοξετίνης άπαξ ημερησίως, διατηρήθηκε για επιπλέον 6 μήνες όπως μετρήθηκε από τη μεταβολή του μέσου 24ώρου άλγους στην κλίμακα Βραχείας Καταγραφής Άλγους/Brief Pain Inventory (ΒPI).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ντουλοξετίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 7 ετών. Δύο τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, παράλληλες κλινικές δοκιμές πραγματοποιήθηκαν σε 800 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 7 έως 17 ετών με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (βλ. παράγραφο 4.2). Οι δύο αυτές μελέτες περιλάμβαναν μία οξεία φάση 10 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και ενεργό φάρμακο (φλουοξετίνη) ακολουθούμενη από 6μηνη περίοδο επέκτασης ελεγχόμενης με ενεργό φάρμακο θεραπείας. Ούτε η ντουλοξετίνη (30-120 mg) ούτε το σκέλος ενεργού φαρμάκου (φλουοξετίνη 20-40 mg) διαφοροποιήθηκαν στατιστικά από το εικονικό φάρμακο αναφορικά με τη μεταβολή από την έναρξη έως το καταληκτικό σημείο της συνολικής βαθμολογίας στην Αναθεωρημένη Κλίμακα Αξιολόγησης Παιδικής Κατάθλιψης (CDRS-R). Η διακοπή λόγω ανεπιθύμητων συμβαμάτων ήταν πιο συχνή στους ασθενείς που λάμβαναν ντουλοξετίνη σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν θεραπεία με φλουοξετίνη, κυρίως λόγω της ναυτίας. Κατά τη διάρκεια της περιόδου οξείας θεραπείας 10 εβδομάδων, αναφέρθηκαν αυτοκτονικές συμπεριφορές (ντουλοξετίνη 0/333 [0%], φλουοξετίνη 2/225 [0,9%], εικονικό φάρμακο 1/220 [0,5%]). Σε όλη τη διάρκεια των 36 εβδομάδων της μελέτης, 6 από τους 333 ασθενείς που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε ντουλοξετίνη και 3 από τους 225 ασθενείς που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε φλουοξετίνη, παρουσίασαν αυτοκτονική συμπεριφορά (η προσαρμοσμένη στην έκθεση επίπτωση ήταν 0,039 συμβάματα ανά έτη ασθενών για την ντουλοξετίνη, και 0,026 για τη φλουοξετίνη). Επιπλέον, ένας ασθενής που μετέβη από εικονικό φάρμακο σε ντουλοξετίνη παρουσίασε αυτοκτονική συμπεριφορά ενόσω λάμβανε ντουλοξετίνη.

Μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη πραγματοποιήθηκε σε 272 ασθενείς ηλικίας 7-17 ετών με γενικευμένη αγχώδη διαταραχή. Η μελέτη περιλάμβανε μια οξεία φάση 10 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, ακολουθούμενη από μια περίοδο επέκτασης θεραπείας 18 εβδομάδων. Ένα ευέλικτο δοσολογικό σχήμα χρησιμοποιήθηκε σε αυτή τη μελέτη, προκειμένου να υπάρχει η δυνατότητα σταδιακής αύξησης της δόσης από 30 mg άπαξ ημερησίως σε μεγαλύτερες δόσεις (μέγιστη 120 mg άπαξ ημερησίως). Η θεραπεία με ντουλοξετίνη έδειξε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση των συμπτωμάτων της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής, όπως μετρήθηκε από το βαθμό σοβαρότητας στην Παιδιατρική Κλίμακα Αξιολόγησης Άγχους (PARS) για γενικευμένη αγχώδη διαταραχή (μέση διαφορά μεταξύ ντουλοξετίνης και εικονικού φαρμάκου 2,7 βαθμοί [95% CI 1,3-4,0]), μετά από 10 εβδομάδες θεραπείας. Η διατήρηση της επίδρασης δεν έχει αξιολογηθεί. Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στη διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων συμβαμάτων μεταξύ των ομάδων ντουλοξετίνης και εικονικού φαρμάκου κατά τη διάρκεια των 10 εβδομάδων της οξείας φάσης της θεραπείας. Δύο ασθενείς οι οποίοι μετέβησαν από εικονικό φάρμακο σε ντουλοξετίνη μετά την οξεία φάση παρουσίασαν αυτοκτονική συμπεριφορά ενόσω λάμβαναν ντουλοξετίνη κατά τη διάρκεια της φάσης επέκτασης. Δεν έχει τεκμηριωθεί κάποιο συμπέρασμα σχετικά με την συνολική σχέση οφέλους/κινδύνου σε αυτή την ηλικιακή ομάδα (βλ. επίσης παραγράφους 4.2 και 4.8).

Μία μεμονωμένη μελέτη πραγματοποιήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς με σύνδρομο νεανικής πρωτοπαθούς ινομυαλγίας (JPFS), στην οποία η ομάδα που έλαβε θεραπεία με ντουλοξετίνη δεν διαφοροποιήθηκε από την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο ως προς την κύρια μέτρηση της αποτελεσματικότητας. Συνεπώς, δεν υπάρχουν ενδείξεις αποτελεσματικότητας σε αυτόν τον παιδιατρικό πληθυσμό ασθενών. Η τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλη μελέτη της ντουλοξετίνης διεξήχθη σε 184 εφήβους ηλικίας 13 έως 18 ετών (μέση ηλικία 15,53 έτη) με JPFS. Η μελέτη περιλάμβανε μια διπλά-τυφλή περίοδο 13 εβδομάδων κατά την οποία οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ντουλοξετίνη 30 mg/60 mg, ή σε εικονικό φάρμακο ημερησίως. Η ντουλοξετίνη δεν έδειξε αποτελεσματικότητα στη μείωση του άλγους όπως μετρήθηκε από τη μέτρηση της κύριας έκβασης του καταληκτικού σημείου της βαθμολογίας του μέσου άλγους της κλίμακας Brief Pain Inventory (BPI): η μέση αλλαγή των ελαχίστων τετραγώνων (LS) από την αρχική τιμή του μέσου όρου της βαθμολογίας για το άλγος της κλίμακας BPI στις 13 εβδομάδες ήταν -0,97 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, σε σύγκριση με το -1,62 στην ομάδα της ντουλοξετίνης 30/60 mg (p = 0,052). Τα αποτελέσματα ασφαλείας αυτής της μελέτης ήταν σύμφωνα με το γνωστό προφίλ ασφαλείας της ντουλοξετίνης.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με ντουλοξετίνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής, διαβητικού νευροπαθητικού άλγους και γενικευμένης αγχώδους διαταραχής. Βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

5.2     Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η ντουλοξετίνη χορηγείται ως μοναδικό εναντιομερές. Η ντουλοξετίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα από οξειδωτικά ένζυμα (CYP1A2 και το πολυμορφικό CYP2D6), και ακολουθεί σύζευξη. Η φαρμακοκινητική της ντουλοξετίνης εμφανίζει μεγάλη διατομική μεταβλητότητα (γενικά 50-60%), εν μέρει λόγω του φύλου, της ηλικίας, του καπνίσματος και της κατάστασης μεταβολισμού του CYP2D6.

Απορρόφηση: Η ντουλοξετίνη απορροφάται καλά μετά την από του στόματος χορήγηση και η Cmax επιτυγχάνεται 6 ώρες μετά τη δόση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης ντουλοξετίνης κυμαίνεται από 32% έως 80% (μέση τιμή 50%). Η λήψη τροφής καθυστερεί το χρόνο επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης από 6 σε 10 ώρες και μειώνει οριακά την έκταση της απορρόφησης (περίπου 11%). Οι αλλαγές αυτές δεν έχουν καμία κλινική σημασία.

Κατανομή: Η ντουλοξετίνη δεσμεύεται κατά περίπου 96% στις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο. Η ντουλοξετίνη συνδέεται τόσο με τη λευκωματίνη όσο και με την άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεϊνη. Η πρωτεϊνική σύνδεση δεν επηρεάζεται από νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.

Βιομετασχηματισμός: Η ντουλοξετίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα. Τόσο τα κυτοχρώματα P450-2D6 όσο και το 1A2 καταλύουν το σχηματισμό των δύο κύριων μεταβολιτών, της συζευγμένης με γλυκουρονίδιο 4-υδροξυ ντουλοξετίνης και της συζευγμένης με θειϊκό 5-υδροξυ 6-μεθοξυ ντουλοξετίνης. Με βάση in vitro μελέτες, οι κυκλοφορούντες μεταβολίτες της ντουλοξετίνης θεωρούνται φαρμακολογικά αδρανείς. Η φαρμακοκινητική της ντουλοξετίνης σε ασθενείς με περιορισμένη μεταβολική ικανότητα όσον αφορά το CYP2D6 δεν έχει ειδικώς μελετηθεί. Περιορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα επίπεδα της ντουλοξετίνης στο πλάσμα είναι υψηλότερα σε αυτούς τους ασθενείς.

Αποβολή: Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της ντουλοξετίνης κυμαίνεται από 8 έως 17 ώρες (μέση τιμή 12 ώρες). Μετά από μια ενδοφλέβια δόση, η κάθαρση της ντουλοξετίνης από το πλάσμα κυμαίνεται από 22 l/hr έως 46 l/hr (μέση τιμή 36 l/hr). Μετά από μια από του στόματος δόση, η φαινομενική κάθαρση της ντουλοξετίνης από το πλάσμα κυμαίνεται από 33 έως 261 l/hr (μέση τιμή 101 l/hr).

Ειδικοί Πληθυσμοί

Φύλο: Φαρμακοκινητικές διαφορές έχουν διαπιστωθεί μεταξύ ανδρών και γυναικών (η φαινομενική κάθαρση πλάσματος είναι περίπου 50% χαμηλότερη στις γυναίκες). Με βάση την αλληλοεπικάλυψη στο εύρος της κάθαρσης, οι φαρμακοκινητικές διαφορές με βάση το φύλο του ασθενή δεν δικαιολογούν τη σύσταση χρήσης μειωμένης δόσης σε γυναίκες ασθενείς.

Ηλικία: Φαρμακοκινητικές διαφορές έχουν διαπιστωθεί μεταξύ νεότερων και ηλικιωμένων γυναικών (≥65 ετών) (η AUC αυξάνεται περίπου κατά 25% και ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου κατά 25% μεγαλύτερος στις ηλικιωμένες γυναίκες), αν και το μέγεθος των μεταβολών αυτών δεν είναι επαρκές ώστε να δικαιολογεί προσαρμογές στη δόση. Ως γενική σύσταση, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη θεραπευτική αντιμετώπιση των ηλικιωμένων (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία: Οι ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση είχαν 2 φορές υψηλότερες τιμές Cmax και AUC ντουλοξετίνης σε σύγκριση με υγιή άτομα. Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα της ντουλοξετίνης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα.

Ηπατική δυσλειτουργία: Η μέτρια ηπατική νόσος (Κατηγορίας Β κατά Child Pugh) επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ντουλοξετίνης. Συγκριτικά με υγιή άτομα, η φαινομενική κάθαρση της ντουλοξετίνης από το πλάσμα ήταν κατά 79% χαμηλότερη, ο φαινομενικός τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 2,3 φορές μεγαλύτερος, και η AUC ήταν 3,7 φορές υψηλότερη στους ασθενείς με μέτρια ηπατική νόσο. Η φαρμακοκινητική της ντουλοξετίνης και των μεταβολιτών της δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ήπια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

Μητέρες που θηλάζουν: Η διάθεση της ντουλοξετίνης έχει μελετηθεί σε 6 θηλάζουσες γυναίκες που βρίσκονταν τουλάχιστον 12 εβδομάδες μετά τον τοκετό. Η ντουλοξετίνη ανιχνεύεται στο μητρικό γάλα, και οι συγκεντρώσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση στο μητρικό γάλα είναι περίπου το ένα τέταρτο των αντίστοιχων στο πλάσμα. Η ποσότητα της ντουλοξετίνης στο μητρικό γάλα είναι περίπου 7 μg/ημέρα με δοσολογία 40 mg δύο φορές ημερησίως. Η γαλουχία δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της ντουλοξετίνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Η φαρμακοκινητική της ντουλοξετίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 7 έως 17 ετών με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή μετά την από του στόματος χορήγηση δοσολογικού σχήματος 20 έως 120 mg άπαξ ημερησίως χαρακτηρίστηκε χρησιμοποιώντας αναλύσεις πληθυσμιακών μοντέλων βάσει δεδομένων από 3 μελέτες. Οι προβλεπόμενες από το μοντέλο συγκεντρώσεις της ντουλοξετίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα παιδιατρικών ασθενών ήταν ως επί το πλείστον εντός του εύρους συγκεντρώσεων που έχει παρατηρηθεί στους ενήλικες ασθενείς.

5.3     Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η ντουλοξετίνη δεν ήταν γονοτοξική σε μία τυπική σειρά δοκιμασιών και δεν είχε καρκινογόνο δράση σε αρουραίους. Στη μελέτη καρκινογόνου δράσης σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν πολυπύρηνα κύτταρα στο ήπαρ απουσία άλλων ιστοπαθολογικών μεταβολών. Ο υποκείμενος μηχανισμός και η κλινική συνάφεια δεν είναι γνωστά. Τα θηλυκά ποντίκια που λάμβαναν ντουλοξετίνη για 2 χρόνια, είχαν αυξημένη επίπτωση ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων και καρκινωμάτων μόνο στην υψηλή δόση (144 mg/kg/ημέρα), αλλά αυτά θεωρήθηκαν δευτεροπαθή της επαγωγής ηπατικών μικροσωμιακών ενζύμων. Η συνάφεια των δεδομένων αυτών στα ποντίκια με τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή. Οι θηλυκοί αρουραίοι που λάμβαναν ντουλοξετίνη (45 mg/kg/ημέρα) πριν και κατά τη διάρκεια του ζευγαρώματος και σε πρώιμα στάδια της κύησης εμφάνισαν μείωση στην κατανάλωση τροφής και στο σωματικό βάρος της μητέρας, διαταραχή του οιστρικού κύκλου, μειωμένους δείκτες γέννησης ζωντανών εμβρύων και επιβίωσης απογόνων, και καθυστερημένη ανάπτυξη απογόνων σε επίπεδα συστημικής έκθεσης που εκτιμήθηκαν να είναι το πολύ στο μέγιστο της κλινικής έκθεσης (AUC). Σε μία μελέτη εμβρυοτοξικότητας σε κουνέλια, παρατηρήθηκε υψηλότερη επίπτωση καρδιαγγειακών και σκελετικών δυσπλασιών σε επίπεδα συστημικής έκθεσης κάτω από τη μέγιστη κλινική έκθεση (AUC). Δεν παρατηρήθηκαν δυσπλασίες σε άλλη μελέτη που εξέταζε υψηλότερη δόση ενός διαφορετικού άλατος της ντουλοξετίνης. Σε μελέτες προ/μετά γεννητικής τοξικότητας σε αρουραίους, η ντουλοξετίνη προκάλεσε ανεπιθύμητες ενέργειες στη συμπεριφορά των απογόνων σε εκθέσεις κάτω από τη μέγιστη κλινική έκθεση (AUC).

Μελέτες σε νεαρούς αρουραίους αποκάλυψαν παροδικές επιδράσεις στη νευρολογική συμπεριφορά, σημαντικά μειωμένο σωματικό βάρος και κατανάλωση τροφής, επαγωγή ηπατικών ενζύμων, και ηπατοκυτταρική κενοτοπίωση στα 45 mg/kg/ημέρα. Το γενικό προφίλ τοξικότητας της ντουλοξετίνης στους νεαρούς αρουραίους ήταν παρόμοιο με εκείνο των ενήλικων αρουραίων. Το επίπεδο μη εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών προσδιορίστηκε στα 20 mg/kg/ημέρα.

  1. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1     Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενα καψακίου

Ζάχαρης σφαιρίδια (σακχαρόζη, άμυλο αραβοσίτου)

Υπρομελλόζη 6 cP

Σακχαρόζη

Υπρομελλόζη φθαλική

Τάλκης

Κιτρικός τριαιθυλεστέρας

 

Κέλυφος καψακίου

Ζελατίνη

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Ινδικοκαρμίνιο (E132)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) – μόνο στα καψάκια των 60 mg

Μελάνι (κόμμεα λάκκας, σιδήρου οξείδιο μαύρο (E172))

6.2     Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3     Διάρκεια ζωής

24 μήνες

6.4     Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5     Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες (blisters) (φύλλο OPA/Alu/[HDPE/PE + DES του CaO/HDPE] – φύλλο Alu/PE): 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90 και 100 σκληρά γαστροανθεκτικά καψάκια, σε κουτί.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6     Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

  1. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία

  1. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Dulsevia 30 mg γαστροανθεκτικά καψάκια, σκληρά: 62733/15-6-2020

Dulsevia 60 mg γαστροανθεκτικά καψάκια, σκληρά: 62734/15-6-2020

  1. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 6 Ιουνίου 2016

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 15 Ιουνίου 2020

  1. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

31 Ιανουαρίου 2023

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στο δικτυακό τόπο του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (http://www.eof.gr).